| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
TAK-418 is a potent and selective inhibitor of lysine-specific demethylase 1 (LSD1/KDM1A) enzyme activity. It inhibits LSD1 with an IC₅₀ of 2.9 nM and a \(k_{\text{inact}}/K_{\text{I}}\) value of \(3.8 \times 10^5 \pm 3.8 \times 10^4\) M⁻¹ s⁻¹ [1].
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| 体外研究 (In Vitro) |
在原代培养的大鼠神经元中，用TAK-418（0.0001–10 µM）处理3天可浓度依赖性地增加Ucp2基因位点的H3K4me2和H3K9me2水平，并诱导Ucp2 mRNA表达，在0.01 µM即观察到显著效果 [1]。
在TF-1a细胞中，TAK-418对LSD1与其辅因子GFI1B的相互作用影响很小，不同于传统的LSD1抑制剂T-711。它与LSD1中的FAD辅因子形成紧凑的甲酰化加合物，避免了对GFI1B结合的空间干扰 [1]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
TAK-418（1 mg/kg；口服；每天一次，持续 14 天）可改善慢性神经发育异常模型动物的某些自闭症谱系障碍 (ASD) 样症状 [1]。 TAK-418 提高 Ucp2 基因的 H3K4me1/2/3 和 H3K9me2 水平，并刺激原代培养神经元中 Ucp2 mRNA 的表达。 TAK-418 还会升高 Bdnf 基因的 H3K4me1/2/3。 TAK-418 通过产生辅酶黄素腺嘌呤二核酸酯 (FAD) 的紧密甲酰化加合物形式，避免了结合袋中 GFI1B 的空间位阻。 TAK-418 在全科动物中表现出优异的药代动力学特征，并抑制大脑中的 LSD1 酶。单次注射 1 或 3 mg TAK-418/kg 可增强小鼠大脑中 Ucp2 基因的 H3K4me2 水平 [1]。 TAK-418 在饥饿动物中具有活性，且不会产生血液毒性 [1]。改善KS小鼠模型（Kmt2d+/βGeo小鼠）的细胞、分子和基因表达以及功能和功能水平方面的神经困难[2]。
在丙戊酸盐暴露的自闭症谱系障碍大鼠模型中，口服TAK-418（1 mg/kg/天，连续2周）显著改善幼年（5周龄）和成年（15周龄）大鼠的社交缺陷，而较低剂量（0.1、0.3 mg/kg）无效。1周治疗也能恢复社交能力，但单次给药无效。TAK-418（1 mg/kg/天，连续16–20天）还可改善VPA大鼠在新物体识别测试中的认知损伤 [1]。 在poly I:C诱导的母体免疫激活自闭症小鼠模型中，TAK-418（0.1、0.3、1 mg/kg/天，连续2周）剂量依赖性地恢复社交缺陷 [1]。 TAK-418（1 mg/kg）在给药后2小时抑制大鼠皮质中LSD1酶活性达95.7%，在小鼠脑中抑制91.5%。RNA-seq显示，它几乎完全正常化VPA大鼠和poly I:C小鼠皮质中全基因组范围的基因表达失调，并恢复异常的DNA甲基化模式 [1]。 在Kmt2d\(^{+/βGeo}\)小鼠（歌舞伎综合征模型）中，口服TAK-418（1 mg/kg/天，连续2周）剂量依赖性地挽救成年海马神经发生缺陷（DCX⁺细胞增加），1 mg/kg完全恢复，0.5和2 mg/kg部分恢复。它恢复海马中H3K4me1/2水平，部分恢复H3K4me3，并逆转异常基因表达（如Fos、Fosb）。TAK-418还可改善Morris水迷宫中的空间学习和记忆缺陷，并在治疗8周后纠正脾肿大 [2]。 |
| 酶活实验 |
LSD1酶动力学采用过氧化物酶偶联法测定。将重组人LSD1/CoREST复合物与不同浓度的TAK-418在含单甲基化H3K4肽的测定缓冲液中孵育。加入辣根过氧化物酶和Amplex Red，通过荧光监测胺氧化反应产生的过氧化氢（激发570 nm，发射585 nm）。拟合反应进程曲线得到\(k_{\text{obs}}\)，再通过\(k_{\text{obs}}\)对抑制剂浓度的重绘计算\(k_{\text{inact}}/K_{\text{I}}\)值 [1]。
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| 细胞实验 |
原代培养的大鼠神经元用TAK-418（0.0001–10 µM）或DMSO处理3天。使用抗H3K4me2和H3K9me2抗体进行染色质免疫沉淀，随后对Ucp2基因进行qPCR分析。提取总RNA，通过qRT-PCR定量Ucp2 mRNA水平 [1]。
免疫共沉淀实验中，TF-1a细胞用TAK-418或T-711处理6小时，然后裂解。从染色质组分中免疫沉淀LSD1，通过Western blot检测结合的GFI1B [1]。 |
| 动物实验 |
VPA大鼠的制备方法为：在妊娠第12.5天，向妊娠SD大鼠腹腔注射丙戊酸钠（500 mg/kg）。Poly I:C小鼠的制备方法为：在妊娠第15天，向妊娠C57BL/6J小鼠静脉注射聚肌胞苷酸（poly I:C，5 mg/kg）。实验均使用雄性后代。TAK-418溶于0.5%甲基纤维素/0.5%柠檬酸盐溶液中，每日口服一次，连续给药2周（或1周，或单次给药），剂量分别为0.1、0.3或1 mg/kg。给药后进行行为学测试（三室社交性测试、新物体识别测试、莫里斯水迷宫测试）。收集组织（皮层、海马）用于 RNA-seq、ChIP-seq、RRBS、Western blot 和免疫组织化学分析 [1, 2]。
对于歌舞伎综合征模型，将 C57BL/6J 背景的 Kmt2d(+/βGeo) 小鼠每日灌胃给予 TAK-418 (1 mg/kg) 或载体，持续 2 周（用于神经发生和分子研究）或 8 周（用于脾肿大研究）。对脑组织进行 DCX 免疫荧光、组蛋白提取、ChIP-seq 和 RNA-seq 分析；称量脾脏重量 [2]。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
TAK-418在啮齿动物中表现出良好的药代动力学特征。口服后，它能迅速吸收并具有良好的生物利用度。在小鼠中，单次1 mg/kg剂量可增加脑内Ucp2基因的H3K4me2水平，表明其具有脑渗透性。半衰期、Cmax和口服生物利用度等具体参数见补充图[1]。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
TAK-418在啮齿动物中耐受性良好。在VPA大鼠、poly I:C小鼠或Kmt2d(^{+/βGeo})小鼠中，治疗剂量（最高1 mg/kg/天，持续8周）下均未观察到明显的体重减轻或不良临床症状。与传统的LSD1抑制剂T-711不同，TAK-418不会引起血小板减少症或血液毒性[1, 2]。在歌舞伎综合征小鼠模型中，TAK-418治疗8周可改善脾肿大，且无明显副作用[2]。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
TAK-418 是由武田药品工业株式会社开发的一种新型口服生物利用度高的 LSD1 酶活性特异性抑制剂。其设计旨在避免干扰 LSD1 与辅因子的相互作用，从而最大限度地降低血液毒性。临床前研究表明，TAK-418 可使多种神经发育障碍模型（自闭症谱系障碍、歌舞伎综合征）中异常的表观遗传修饰和基因表达恢复正常，从而改善行为。TAK-418 已完成健康志愿者 I 期临床试验（NCT03228433、NCT03501069），并获得 EMA 和 FDA 授予的治疗歌舞伎综合征的孤儿药资格认定 [1, 2]。TAK-418 是一种选择性口服活性 LSD1 (KDM1A) 酶抑制剂。 TAK-418 可解锁异常的表观遗传机制，并改善神经发育障碍模型中的自闭症症状。
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| 分子式 |
C17H25CLN2O2S
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|---|---|
| 分子量 |
356.9106
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| 精确质量 |
356.132
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| 元素分析 |
C, 57.21; H, 7.06; Cl, 9.93; N, 7.85; O, 8.97; S, 8.98
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| CAS号 |
1818252-53-7
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| 相关CAS号 |
1818252-52-6; 1818252-53-7 (HCl);
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| PubChem CID |
118432651
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| 外观&性状 |
White to yellow solid-liquid Mixture
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| tPSA |
78.6
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
23
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| 分子复杂度/Complexity |
410
|
| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
Cl.S1C=C(C(NC2CCOCC2)=O)C=C1[C@@H]1C[C@H]1NCC1CC1
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| InChi Key |
LEEWMGOHGNRDKC-NUNOUFIPSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C17H24N2O2S.ClH/c20-17(19-13-3-5-21-6-4-13)12-7-16(22-10-12)14-8-15(14)18-9-11-1-2-11/h7,10-11,13-15,18H,1-6,8-9H2,(H,19,20)1H/t14?,15-/m1./s1
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| 化学名 |
5-((2R)-2-((cyclopropylmethyl)amino)cyclopropyl)-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)thiophene-3-carboxamide hydrochloride
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| 别名 |
TAK418; TAK-418 HCl; TAK-418; 1818252-53-7; LVM0PK6IHG; 5-((1R,2R)-2-(cyclopropylmethylamino)cyclopropyl)-N-(oxan-4-yl)thiophene-3-carboxamide; RefChem:187188; TAK 418
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~55 mg/mL (~154.10 mM)
H2O : ≥ 16.67 mg/mL (~46.71 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 5.5 mg/mL (15.41 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 55.0 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 5.5 mg/mL (15.41 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 55.0mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.8018 mL | 14.0091 mL | 28.0183 mL | |
| 5 mM | 0.5604 mL | 2.8018 mL | 5.6037 mL | |
| 10 mM | 0.2802 mL | 1.4009 mL | 2.8018 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
AOH-1996
hMAO-B-IN-3
Flupyrimin
阿曲库铵
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