| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
EGFR/HER2
Tarloxotinib targets EGFR and HER2 (ErbB family) as a pan-ErbB inhibitor. It is a hypoxia-activated prodrug; under hypoxic conditions, it is metabolized to release the active effector tarloxotinib-E, which irreversibly inhibits EGFR, HER2, and HER4 with IC50 values of <1 nM. The prodrug itself is pharmacologically inert in normoxic conditions. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
为了验证其作用机制，我们使用一系列人非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系证实，在缺氧条件下，溴化他洛替尼能够被高效代谢（TKI释放速率为0.4-2.1 nM/hr/10⁶个细胞），而氧气则会抑制这一代谢过程（TKI释放速率<0.002 nM/hr/10⁶个细胞）。在细胞抗增殖和受体磷酸化实验中，溴化他洛替尼的活性比TKI降低了14-80倍。与呼吸空气的对照组相比，高压氧呼吸可使溴化他洛替尼释放的TKI减少80%以上（538 nM/kg vs. 99 nM/kg；p<0.01），该实验采用PC9肿瘤模型进行验证。综合信息证实，溴化他洛替尼是一种不可逆的EGFR-TKI，可被缺氧激活，且活性高于厄洛替尼[2]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
Tarloxotinib bromid 对每种 EGFR-TKI 的活性均使用原型 WT EGFR 驱动的异种移植模型 (A431) 进行基准评估。该模型是通过将每种药物在人体受试者中的血浆暴露量“逆向转化”到异种移植模型而构建的。肿瘤消退和 WT EGFR 肿瘤磷酸化的长期抑制仅与使用临床相关剂量和给药方案的 Tarloxotinib bromid 治疗相关。与这些结果一致，溴化他洛替尼治疗也被证实能够使野生型EGFR非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤模型H125和H1648消退，表明溴化他洛替尼具有抑制体内野生型EGFR所需的治疗指数[1]。 |
| 酶活实验 |
Tarloxotinib 是一种缺氧激活的前药；其激活状态通过测量非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞系在缺氧和常氧条件下 TKI 的释放速率来评估。活性效应物的激酶抑制作用通过无细胞酶活性测定来证实，该测定可检测 EGFR、HER2 和 HER4 的活性，IC50 < 1 nM。受体结合的特征是激酶结构域的不可逆共价抑制。
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| 细胞实验 |
体外细胞实验采用人非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系来检测缺氧依赖性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的释放。细胞抗增殖和受体磷酸化实验用于比较前药活性与活性TKI。使用携带EGFR 20号外显子插入和HER2突变的Ba/F3细胞模型来确定效应效力（IC50 < 5 nM）。活性以厄洛替尼等标准EGFR-TKI为基准进行评估。
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| 动物实验 |
体内疗效评估采用皮下异种移植模型，包括野生型EGFR驱动的A431肿瘤以及非小细胞肺癌（NSCLC）模型H125和H1648。裸鼠体内的人类肿瘤异种移植模型（例如CUTO14、CUTO17、HCC-1954）用于评估肿瘤生长抑制情况。MB49同源模型用于研究与免疫检查点抑制剂的联合用药。高压氧研究证实了体内低氧依赖性激活。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
溴化塔洛替尼的分子量为 681.77 g/mol，分子式为 C₂₄H₂₄Br₂ClN₉O₃。它可溶于二甲基亚砜 (DMSO)（33 mg/mL），并可配制成 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween 80 + 45% 生理盐水溶液用于体内给药。药代动力学分析证实，肿瘤组织中塔洛替尼-E 的浓度显著高于血浆或皮肤中的浓度。该前药旨在最大限度地减少活性效应物的全身暴露。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
通过低氧激活前药设计，可最大限度地降低毒性，减少活性EGFR/HER2抑制剂的全身暴露。临床前研究显示其具有良好的治疗指数，能够在不产生传统TKI相关全身毒性的情况下实现肿瘤消退。高压氧研究表明，抑制TKI释放可降低毒性。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
Tarloxotinib 溴化物（TH-4000，PR-610）是一种处于临床阶段的缺氧激活型泛HER激酶抑制剂。II期临床试验数据（NCT03805841）显示，在HER2突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，部分缓解率为22%，疾病稳定率为44%。该药物旨在治疗EGFR 20号外显子突变和HER2突变型实体瘤。该化合物是一种前药，可在缺氧肿瘤中选择性地释放共价结合的不可逆泛ErbB抑制剂。目前也已开展了与免疫检查点抑制剂联合用药的研究。
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| 分子式 |
C24H24BR2CLN9O3
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|---|---|
| 分子量 |
681.766860961914
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| 精确质量 |
679.005
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| 元素分析 |
C, 42.28; H, 3.55; Br, 23.44; Cl, 5.20; N, 18.49; O, 7.04
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| CAS号 |
1636180-98-7
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| 相关CAS号 |
1636938-13-0 (cation);1636180-98-7 (bromide);
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| PubChem CID |
51038315
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| tPSA |
143
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
9
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| 可旋转键数目(RBC) |
8
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| 重原子数目 |
39
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| 分子复杂度/Complexity |
863
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
BrC1=C(C=CC(=C1)NC1C2C(=CN=C(C=2)NC(/C=C/C[N+](C)(C)CC2=C([N+](=O)[O-])N=CN2C)=O)N=CN=1)Cl.[Br-]
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| InChi Key |
WAKIMVYUBWMMHJ-FXRZFVDSSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H23BrClN9O3.BrH/c1-33-14-30-24(34(37)38)20(33)12-35(2,3)8-4-5-22(36)32-21-10-16-19(11-27-21)28-13-29-23(16)31-15-6-7-18(26)17(25)9-15;/h4-7,9-11,13-14H,8,12H2,1-3H3,(H-,27,28,29,31,32,36);1H/b5-4+;
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| 化学名 |
[(E)-4-[[4-(3-bromo-4-chloroanilino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-4-oxobut-2-enyl]-dimethyl-[(3-methyl-5-nitroimidazol-4-yl)methyl]azanium;bromide
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| 别名 |
TH-4000; TH 4000; TH4000; PR-610; PR610; PR 610; Tarloxotinib bromide; Hypoxin; Tarloxotinib
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ≥ 33 mg/mL (~48.4 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.67 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.67 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.4668 mL | 7.3339 mL | 14.6677 mL | |
| 5 mM | 0.2934 mL | 1.4668 mL | 2.9335 mL | |
| 10 mM | 0.1467 mL | 0.7334 mL | 1.4668 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT03805841 | Terminated | Drug: tarloxotinib bromide | NRG1 Fusion ERBB Fusion |
Rain Oncology Inc | March 13, 2019 | Phase 2 |
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COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
