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Pimitespib (TAS-116)

别名: TAS-116 TAS 116 TAS116 Pimitespib 热休克蛋白(HSP)-90抑制剂pimitespib；3-Ethyl-4-{3-isopropyl-4-(4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-imidazol-1-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl}benzamide
目录号: V15763 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Pimitespib (TAS-116) 是一种新型、有效、选择性的热休克蛋白 90 (Hsp90) α 和 β 亚型 [HSP90α/HSP90β] 抑制剂，具有抗癌活性。
Pimitespib (TAS-116) CAS号: 1260533-36-5
产品类别: HSP
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品说明书
产品描述
Pimitespib (TAS-116) 是一种新型、高效且选择性的热休克蛋白90 (Hsp90) α和β亚型[HSP90α/HSP90β]抑制剂，具有抗癌活性。它对HSP90α和HSP90β的抑制常数Ki分别为34.7 nM和21.3 nM。它具有潜在的抗肿瘤和化疗/放疗增敏活性。TAS-116特异性结合并抑制Hsp90α和β的活性；这会导致致癌底物蛋白的蛋白酶体降解，从而抑制底物蛋白依赖性信号传导，诱导细胞凋亡，并抑制过表达 HSP90α/β 的细胞增殖。
Pimitespib (TAS-116) 是一种新型、高效且选择性的热休克蛋白 90 (Hsp90) α 和 β 亚型抑制剂，具有潜在的抗肿瘤和化疗/放疗增敏活性。它是一种口服生物利用度高的 ATP 竞争性抑制剂，在临床前模型中显示出良好的治疗特性。Pimitespib 有望成为晚期胃肠道间质瘤 (GIST) 的新标准治疗方案。
生物活性&实验参考方法
靶点
Pimitespib targets Hsp90α and Hsp90β with inhibition constants (Ki) of 34.7 nM and 21.3 nM, respectively. It specifically binds to and inhibits the activity of Hsp90 alpha and beta, resulting in the proteasomal degradation of oncogenic client proteins. It does not inhibit other Hsp90 family proteins such as GRP94 or TRAP1.
体外研究 (In Vitro)
Pimitespib 可与目前常用的 Hsp-90 的新型和传统结合口袋结合。由于其独特的结合机制，pimitespib 对 Hsp-90α/β 具有极高的抑制活性，且不会与其他 Hsp-90 结合。pimitespib (0-5 μM, 48) 可抑制人色素上皮 ARPE-19 细胞系和 NCI-H929 MM 细胞的生长[2]。此外，内质网中的 GRP94 或线粒体中的 TRAP-1 等家族蛋白也受到抑制。 Pimitespib（0.125-1 μM，24 小时）显著降解了 INA6 和 NCI-H929 多发性骨髓瘤细胞中的 pC-Raf 和 p-MEK1/2，它们是 HSP90 的底物蛋白，也是重要的 RAS/RAF/MEK 染料调节剂。
体外实验表明，pimitespib 可与 Hsp90 的经典结合口袋和一种新型结合口袋结合，使其对 Hsp90α/β 具有高度特异性。在 0-5 µM 浓度下，它可抑制人视网膜色素上皮 ARPE-19 细胞系和 NCI-H929 多发性骨髓瘤细胞的生长。在 0.125-1 µM 浓度下，它可显著降解 HSP90 的底物蛋白 pC-Raf 和 p-MEK1/2。
体内研究 (In Vivo)
Pimitespib（12.0 mg/kg，肺给药，14 天）对眼睛无害，且对恶性肿瘤具有抗癌疗效。Pimitespib 在体内不会产生任何可检测到的 Pimitespib 触发的抗多发性骨髓瘤 (MM) 活性增强，并且单独给药或与 PS-341 (BTZ) 联合给药时均具有良好的安全性，因为预计其在体内的分布比在肝脏中更均匀。与溶液染料相比，接受 Pimitespib（10 mg/kg 和 15 mg/kg，肺给药，38 天）、BTZ 或 Pimitespib + BTZ 治疗的小鼠表现出明显的生长抑制作用。与溶剂对照组相比，一半接受染料治疗的动物（Pimitespib，肺给药，10 mg/kg = 33 天，15 mg/kg = 37 天，BTZ = 36 天，联合用药 = 56.5 天）的生存期明显延长 [2]。匹米替司匹布的剂量依赖性抗癌活性显示出良好的药代动力学特征；在剂量分别为 3.6 mg/kg、7.1 mg/kg 和 14.0 mg/kg 时，匹米替司匹布治疗组与溶剂处理组肿瘤体积之比（T/C）分别为 47%、21% 和 9%。模拟吸收后，匹米替司匹布在小鼠体内的生物利用度接近 100%，残留率为 69.0%。在小鼠体内，匹米替司匹布的末端消除半衰期为中等，3.6 mg/kg、7.1 mg/kg、14.0 mg/kg 和 4 mg/kg（面部）剂量组的 t1/2 分别为 8.2 小时、2.5 小时、4.4 小时和 2.2 小时。与其他 HSP90 相关药物相比，pimitespib 的临床试验中移除速度更快（半衰期为 3.4 小时）[1]。
体内研究表明，pimitespib 口服吸收率在小鼠中接近 100%，在大鼠中为 69.0%。在 12.0 mg/kg 的剂量下，pimitespib 在大鼠中显示出抗肿瘤活性，且未引起眼损伤。在小鼠模型中，pimitespib 显示出剂量依赖性的抗肿瘤活性，在 3.6、7.1 和 14.0 mg/kg 的剂量下，T/C 值分别为 47%、21% 和 9%。与硼替佐米联合用药可显著延长中位生存期。
酶活实验
体外酶活性测定采用ATP竞争性结合实验，测定匹米替司匹布对Hsp90α和Hsp90β的抑制作用，其Ki值分别为34.7 nM和21.3 nM。结合亲和力通过抑制格尔德霉素-FITC与Hsp90蛋白的结合来评估。平行实验证实其对GRP94和TRAP1具有选择性（Ki > 50,000 nM）。
细胞实验
细胞活力测定 [2]
细胞类型： 人视网膜色素上皮ARPE-19细胞系和NCI-H929 MM细胞
测试浓度： 0-5 μM
孵育时间： 48小时
实验结果： 抑制NCI-H929 MM细胞的生长，IC50为0.35 μM。
蛋白质印迹分析[2]
细胞类型：MM细胞系INA6和NCI-H929细胞
测试浓度：0.125-1 μM
孵育时间：24小时
实验结果：有效靶向HSP90的底物蛋白，包括C-Raf和MEK1/2；抑制HSP27上调并克服17-AAG耐药机制。
体外细胞实验采用人视网膜色素上皮ARPE-19细胞和NCI-H929 MM细胞进行pimitespib活性检测。细胞用0-5 µM化合物处理48小时，并检测细胞生长抑制情况。通过蛋白质印迹法评估 pC-Raf 和 p-MEK1/2 等客户蛋白在 0.125-1 µM 浓度下 24 小时的降解情况。
动物实验
动物/疾病模型：雄性F344裸鼠（6周龄）与已建立的NCI-H1975异种移植瘤（6周龄）[1]
剂量：12.0 mg/kg
给药途径：口服；每日一次；持续两周
实验结果：可使肿瘤缩小。在NCI-H1975大鼠异种移植瘤模型中显示出抗肿瘤活性，未对大鼠造成眼损伤，且在有效剂量下未引起眼毒性。
动物/疾病模型： CB17 SCID（重症联合免疫缺陷）小鼠（48-54日龄），小鼠异种移植模型[2]
剂量： 10 和 15 mg/kg
给药途径： 口服；每周 5 天；持续 28 天
实验结果： 与载体对照组相比，生长抑制作用显著增强。联合治疗组的肿瘤生长延迟程度大于任何单一治疗组。
动物/疾病模型： 小鼠、大鼠和犬[1]
剂量： 犬 3.0 mg/kg，大鼠 4.0 mg/kg，小鼠 3.6、7.1 和 14.0 mg/kg
给药途径： 口服；常规； 20 天
实验结果： 小鼠口服吸收率接近 100%，大鼠为 69.0%，犬为 73.9%（无需特殊制剂）。
采用小鼠异种移植模型（包括多发性骨髓瘤模型）评估体内疗效。小鼠分别口服 3.6、7.1 和 14.0 mg/kg 的匹米替司匹布，并测量肿瘤体积。与硼替佐米联合用药研究评估其增强的抗肿瘤活性和生存获益。在 12.0 mg/kg 剂量下，评估大鼠的视网膜毒性。
药代性质 (ADME/PK)
匹米替司匹布的分子式为C₂₅H₂₆N₈O，分子量为454.53 g/mol。口服后，小鼠的生物利用度接近100%，大鼠为69.0%。末端消除半衰期（t₁/₂）根据剂量和物种的不同，范围为2.2至8.2小时。在大鼠体内，其在视网膜中的分布低于血浆中的分布。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
皮米替司匹布在临床前研究中显示出良好的安全性。在抗肿瘤剂量下，它不会对大鼠的光感受器造成任何可检测到的损伤。与其他HSP90抑制剂（半衰期为7.1-19.1小时）相比，它从视网膜中清除得更快（半衰期为3.4小时）。未观察到明显的眼毒性。
参考文献

[1]. TAS-116, a highly selective inhibitor of heat shock protein 90α and β, demonstrates potent antitumor activity and minimal ocular toxicity in preclinical models. Mol Cancer Ther. 2015 Jan;14(1):14-22.

[2]. Anti-tumor activities of selective HSP90α/β inhibitor, TAS-116, in combination with PS-341 in multiple myeloma. Leukemia. 2015 Feb;29(2):510-4.

[3]. Utsugi T. New challenges and inspired answers for anticancer drug discovery and development. Jpn J Clin Oncol. 2013 Oct;43(10):945-53.
其他信息
TAS-116目前正在进行临床试验NCT02965885（一项针对实体瘤患者的TAS-116研究）。Pimitespib是一种特异性抑制热休克蛋白90 (Hsp90) α和β亚型的抑制剂，具有潜在的抗肿瘤和化疗/放疗增敏活性。口服后，pimitespib特异性结合并抑制Hsp90 α和β的活性；这导致致癌底物蛋白的蛋白酶体降解，从而抑制底物依赖性信号传导，诱导细胞凋亡，并抑制过表达HSP90 α/β的细胞增殖。Hsp90是一类在多种肿瘤细胞中高表达的分子伴侣蛋白，在细胞内“底物”蛋白的构象成熟、稳定性和功能中发挥着关键作用。这些分子中许多参与信号转导、细胞周期调控和细胞凋亡，包括激酶、细胞周期调节因子、转录因子和激素受体。由于TAS-116仅选择性抑制胞质HSP90α和β，而不抑制HSP90旁系同源物，例如内质网GRP94或线粒体TRAP1，因此与非选择性HSP90抑制剂相比，其脱靶毒性可能更低。
匹米替司匹布（TAS-116）是一种口服生物利用度高、ATP竞争性、高度特异性的Hsp90α/Hsp90β抑制剂（Kis值分别为34.7 nM和21.3 nM）。它有望成为晚期胃肠道间质瘤（GIST）的新标准治疗方案。它也被称为TAS-116，并拥有FDA UNII代码。该化合物仅供研究用途，未经批准用于临床。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C25H26N8O
分子量
454.526943683624
精确质量
454.223
CAS号
1260533-36-5
PubChem CID
67501411
外观&性状
White to off-white solid powder
LogP
4.491
tPSA
109.44
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
5
可旋转键数目(RBC)
6
重原子数目
34
分子复杂度/Complexity
721
定义原子立体中心数目
0
InChi Key
JMNDKGSFCHWKBP-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C25H26N8O/c1-5-26-25(34)17-6-8-19(9-7-17)33-24-22(23(30-33)16(2)3)21(10-11-27-24)32-14-20(28-15-32)18-12-29-31(4)13-18/h6-16H,5H2,1-4H3,(H,26,34)
化学名
N-ethyl-4-(3-isopropyl-4-(4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-imidazol-1-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl)benzamide
别名
TAS-116 TAS 116 TAS116 Pimitespib
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO : ~125 mg/mL (~275.01 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.58 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.58 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.58 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.2001 mL 11.0004 mL 22.0007 mL
5 mM 0.4400 mL 2.2001 mL 4.4001 mL
10 mM 0.2200 mL 1.1000 mL 2.2001 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
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计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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