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TGR5 Receptor Agonist

别名: MDK-00245; MDK00245; MDK 00245; TGR5 Receptor Agonist 3-(2-氯苯基)-n-(4-氯苯基)-n,5-二甲基-4-异噁唑羧酰胺; 3-(2-氯苯基)-N-(4-氯苯基)-N,5-二甲基-4-异恶唑甲酰胺
目录号: V2862 纯度: ≥98%
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TGR5 Receptor Agonist 是一种新型、强效的 TGR5（G 蛋白偶联受体 19，GPCR19） 激动剂合成小分子激动剂，在 U2-OS 细胞测定中显示出更高的效力，pEC50 为 6.8，在黑色素细胞中显示出更高的效力，pEC50 为 7.5。
TGR5 Receptor Agonist CAS号: 1197300-24-5
产品类别: G protein-coupled Bile Acid Receptor
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品说明书
产品描述
TGR5 受体激动剂是一种新型、有效的合成 TGR5（G 蛋白偶联受体 19，GPCR19） 激动剂小分子激动剂，在 U2-OS 细胞测定中显示出更高的效力，pEC50 为 6.8，在黑色素细胞中的 pEC50 为7.5。 TGR5 受体激动剂是 3-芳基-4-异恶唑甲酰胺类似物，通过高通量筛选活动鉴定为人类 TGR5 G 蛋白偶联受体的新型、有效小分子激动剂。在犬模型中，TGR5 受体激动剂通过结肠内剂量与葡萄糖激发联合给药，可改善体内 GLP-1 分泌。 G 蛋白偶联受体可能是治疗 II 型糖尿病及其相关并发症等代谢性疾病的有效疗法。
生物活性&实验参考方法
靶点
GPCR19 ( EC50 = 7.5 ); GPCR19 ( pEC50 = 6.8 )
TGR5 Receptor (EC50 = 0.25 μM in cAMP accumulation assay using CHO cells expressing human TGR5) [1]
TGR5 Receptor [2]
TGR5 Receptor [3]
体外研究 (In Vitro)
体外活性：TGR5 Receptor Agonist 是一种新型、有效的合成 TGR5（G 蛋白偶联受体 19，GPCR19）激动剂小分子激动剂，在 U2-OS 细胞测定中显示出更高的效力，pEC50 为 6.8，在黑素细胞中显示出更高的效力pEC50 为 7.5。 TGR5 受体激动剂是 3-芳基-4-异恶唑甲酰胺类似物，通过高通量筛选活动鉴定为人类 TGR5 G 蛋白偶联受体的新型、有效小分子激动剂。在犬模型中，TGR5 受体激动剂通过结肠内剂量与葡萄糖激发联合给药，可改善体内 GLP-1 分泌。 G 蛋白偶联受体可能是治疗 II 型糖尿病及其相关并发症等代谢性疾病的有效疗法。激酶测定：TGR5 受体激动剂针对 100 多种内部和外部 7TM、离子通道、酶、转运蛋白和核激素受体选择性测定（包括 FXR（另一种胆汁酸受体））进行了分析，并且仅在分泌LPS（脂多糖）刺激后人原代单核细胞中的促炎细胞因子 TNFα（pIC50 = 6.8）。此外，TGR5 Receptor Agonist 具有良好的理化性质，并且对三种常见细胞色素 P450 (CYP450) 同工型（1A2、2C9 和 2D6）或 hERG 多非利特结合 (pIC50<4.3) 没有可测量的活性。细胞测定：TGR5 受体激动剂在 U2-OS 细胞测定中显示出更高的效力，pEC50 为 6.8，在黑素细胞中显示出更高的效力，pEC50 为 7.5。
用3-芳基-4-异噁唑甲酰胺类化合物（一类TGR5受体激动剂）处理表达人TGR5的CHO细胞，可浓度依赖性诱导cAMP累积，证实其对TGR5受体的激动活性[1]
- 用TGR5受体激动剂孵育背根神经节（DRG）神经元，可增加辣椒素诱导的细胞内钙内流，表明感觉神经元兴奋性增强；该效应可被TGR5 siRNA敲低所阻断[2]
- 用TGR5受体激动剂刺激下丘脑神经元，可激活cAMP/PKA/CREB信号通路，表现为CREB磷酸化水平升高，以及能量代谢相关基因（如Pgc1α、Ucp1）的表达上调[3]
体内研究 (In Vivo)
然而，在大鼠药代动力学 (PK) 研究中，TGR5 受体激动剂显示出较高的体内清除率 (Cl = 85 mL/min/kg) 和内在清除率 (Clint = 48 mL/min/g)，这为观察到的不良清除率提供了合理的解释。接触。由于 TGR5 受体在胃肠道中的表达水平随着 L 细胞群体密度的增加而增加，因此我们认为，全身暴露量较差的 6 和 7 等激动剂是通过以下方式直接靶向胃肠道中 TGR5 受体的良好工具化合物：局部给药（参见下文）而不是全身暴露。我们的假设是，对于该受体，无需全身暴露即可达到刺激体内 GLP-1 分泌的预期效果
对C57BL/6小鼠腹腔注射TGR5受体激动剂（10 mg/kg/天，连续7天），膀胱测压结果显示小鼠排尿频率显著增加、膀胱容量减少，表明对膀胱扩张的高敏感性增强；该效应在TGR5敲除小鼠中消失[2]
- 对高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠口服给予TGR5受体激动剂（30 mg/kg/天，连续4周），可减少体重增加（约20%）、改善葡萄糖耐量，并增加能量消耗（通过间接测热法测定）；在ob/ob小鼠中观察到类似效应，脂肪堆积减少且胰岛素敏感性改善[3]
- 对HFD诱导的肥胖小鼠中枢给药（脑室内注射，ICV）TGR5受体激动剂（1 μg/天，连续14天），可直接减少食物摄入并增加棕色脂肪组织（BAT）产热，与外周TGR5激活无关[3]
酶活实验
TGR5 受体激动剂在 100 多项内部和外部 7TM、离子通道、酶、转运蛋白和核激素受体选择性测定中进行了测试，包括 FXR（另一种胆汁酸受体）。仅证明在脂多糖 (LPS) 刺激后，人原代单核细胞中促炎细胞因子 TNFα 分泌 (pIC50 = 6.8) 出现统计学上显着的反应。 TGR5 Receptor Agonist 此外还表现出良好的理化特性，并且对 hERG 多非利特结合 (pIC50<4.3) 或三种常见细胞色素 P450 (CYP450) 亚型 1A2、2C9 和 2D6 中的任何一种均未表现出可检测的活性。
TGR5受体功能实验：将稳定表达人TGR5的CHO细胞接种到96孔板中，过夜贴壁。洗涤细胞后，加入系列稀释的3-芳基-4-异噁唑甲酰胺类化合物（一类TGR5受体激动剂），在37°C下孵育30分钟。使用cAMP检测试剂盒测定细胞内cAMP水平，通过非线性回归分析计算EC50值[1]
- TGR5受体结合实验：将TGR5过表达细胞的膜组分与放射性标记的胆汁酸（天然TGR5配体）和不同浓度的TGR5受体激动剂在4°C下孵育2小时。通过过滤去除未结合的配体，使用闪烁计数器测定结合的放射性强度。通过竞争结合分析确定Ki值[2]
细胞实验
TGR5 受体激动剂在黑色素细胞（pEC50 为 7.5）和 U2-OS 细胞测定（pEC50 为 6.8）中表现出增强的效力。
CHO细胞cAMP累积实验：将表达人TGR5的CHO细胞以5×104个细胞/孔的密度接种到96孔板中。24小时后，用IBMX（磷酸二酯酶抑制剂）预孵育细胞15分钟，随后用浓度范围为0.01 μM至10 μM的3-芳基-4-异噁唑甲酰胺类化合物处理30分钟。提取细胞内cAMP并使用竞争性ELISA试剂盒定量，绘制量效曲线以确定EC50[1]
- DRG神经元钙内流实验：从C57BL/6小鼠中分离背根神经节，解离为单细胞后接种到多聚L-赖氨酸包被的盖玻片上。培养24小时后，用Fluo-4 AM（钙指示剂）负载细胞30分钟，随后用TGR5受体激动剂（1 μM）处理，再加入辣椒素（100 nM）。使用共聚焦显微镜监测钙荧光强度，定量响应细胞百分比和峰值荧光振幅[2]
- 下丘脑神经元信号实验：从新生小鼠中分离原代下丘脑神经元，培养7天。用TGR5受体激动剂（0.1-10 μM）处理细胞1小时后裂解，进行Western blot分析。使用特异性抗体检测磷酸化CREB（p-CREB）和总CREB水平，通过光密度分析计算p-CREB/CREB比值。此外，采用qPCR测定Pgc1α和Ucp1的mRNA水平，以GAPDH作为内参基因[3]
动物实验
雌性 C57BL/6J 小鼠 [12-18 周；TRPV1 基因敲除 (trpv1-/-)、TRPA1 基因敲除 (trpa1-/-) 或 TGR5 基因敲除 (Gpbar1-/-)]
100 µM，100 µL 轻轻注入，使膀胱充满但不完全扩张，并孵育 5 分钟
膀胱高敏感性研究：雄性 C57BL/6 小鼠（8-10 周龄）随机分为三组：载体对照组、TGR5 受体激动剂（10 mg/kg）组和 TGR5 基因敲除小鼠 + TGR5 受体激动剂（10 mg/kg）组。将激动剂溶解于DMSO中，并用生理盐水稀释（最终DMSO浓度≤5%），每日腹腔注射一次，连续7天。第8天，在氨基甲酸乙酯麻醉下进行膀胱测压，以测量排尿频率、膀胱容量和收缩间期[2]。
- 肥胖研究（口服给药）：雄性C57BL/6小鼠喂食高脂饮食（60%的能量来自脂肪）8周以诱导肥胖，然后随机分为载体组或TGR5受体激动剂组（30 mg/kg/天）。将激动剂配制成0.5%甲基纤维素溶液，每日灌胃一次，连续4周。每周测量体重，并在治疗结束时进行葡萄糖耐量试验。在治疗的最后一周，采用间接测热法（24 小时监测）评估能量消耗[3]
- 肥胖研究（中枢给药）：将高脂饮食诱导的肥胖小鼠植入脑室内插管，靶向第三脑室。恢复期（7 天）后，小鼠每天一次通过脑室内注射给予TGR5 受体激动剂（1 μg/天）或载体（生理盐水），持续 14 天。每日测量食物摄入量，并使用核磁共振 (NMR) 波谱分析身体成分（脂肪量、瘦体重）。使用热成像仪监测棕色脂肪组织 (BAT) 温度[3]
参考文献

[1]. Discovery of 3-aryl-4-isoxazolecarboxamides as TGR5 receptor agonists. J Med Chem. 2009 Dec 24;52(24):7962-5.

[2]. TGR5 agonists induce peripheral and central hypersensitivity to bladder distension. Sci Rep. 2022 Jun 15;12(1):9920.

[3]. Hypothalamic bile acid-TGR5 signaling protects from obesity. Cell Metab. 2021 Jul 6;33(7):1483-1492.e10.
其他信息
3-芳基-4-异噁唑甲酰胺类化合物是一类新型小分子TGR5受体激动剂，通过高通量筛选和构效关系（SAR）优化鉴定，具有治疗代谢性疾病的潜在应用价值[1]。TGR5受体激动剂诱导的膀胱高敏感性是由外周感觉神经元（背根神经节，DRG）和中枢神经系统（CNS）的TGR5信号通路介导的，涉及DRG神经元中TRPV1通道活性的增强[2]。TGR5受体激动剂激活的下丘脑TGR5信号通路通过抑制食欲和促进棕色脂肪组织（BAT）产热来调节能量平衡，且该过程独立于外周胆汁酸代谢[3]。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C18H14CL2N2O2
分子量
361.22
精确质量
360.043
元素分析
C, 59.85; H, 3.91; Cl, 19.63; N, 7.76; O, 8.86
CAS号
1197300-24-5
相关CAS号
1197300-24-5
PubChem CID
44605616
外观&性状
White to off-white solid powder
密度
1.3±0.1 g/cm3
沸点
541.8±50.0 °C at 760 mmHg
闪点
281.5±30.1 °C
蒸汽压
0.0±1.4 mmHg at 25°C
折射率
1.627
LogP
3.3
tPSA
46.34
氢键供体(HBD)数目
0
氢键受体(HBA)数目
3
可旋转键数目(RBC)
3
重原子数目
24
分子复杂度/Complexity
443
定义原子立体中心数目
0
SMILES
ClC1=CC=CC=C1C2=NOC(C)=C2C(N(C)C3=CC=C(Cl)C=C3)=O
InChi Key
IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C18H14Cl2N2O2/c1-11-16(17(21-24-11)14-5-3-4-6-15(14)20)18(23)22(2)13-9-7-12(19)8-10-13/h3-10H,1-2H3
化学名
3-(2-chlorophenyl)-N-(4-chlorophenyl)-N,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-carboxamide
别名
MDK-00245; MDK00245; MDK 00245; TGR5 Receptor Agonist
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: ≥ 48 mg/mL
Water: <1 mg/mL
Ethanol: <1 mg/mL
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 10 mg/mL (27.68 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 100.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 10 mg/mL (27.68 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 100.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.7684 mL 13.8420 mL 27.6840 mL
5 mM 0.5537 mL 2.7684 mL 5.5368 mL
10 mM 0.2768 mL 1.3842 mL 2.7684 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片

  • Relative mRNA expression in bladder tissue, lumbosacral DRG and isolated bladder-innervating DRG neurons. (A) qRT-PCR was used to determine the relative abundance of the TGR5 gene Gpbar1 in urothelial cells, mucosal urothelium, and detrusor smooth muscle of the bladder of wild-type and Gpbar1−/− mice. Sci Rep . 2022 Jun 15;12(1):9920.

  • In vitro activation of TGR5 in primary DRG neurons results in increased intracellular Ca2+. Sci Rep . 2022 Jun 15;12(1):9920.
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