| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
MTH1 (IC50 = 5 nM)
The primary target of TH588 is MTH1 (MutT Homolog 1, also known as NUDT1), a member of the nudix hydrolase family. MTH1 is an enzyme that sanitizes the nucleotide pool by hydrolyzing oxidized dNTPs, such as 8-oxo-dGTP, to their monophosphate forms, preventing their incorporation into DNA. By doing so, MTH1 protects cells from the mutagenic and cytotoxic effects of oxidative DNA damage. Cancer cells often experience high levels of oxidative stress and upregulate MTH1 to survive. TH588 inhibits MTH1 with an IC50 of approximately 5 nM. This inhibition leads to the accumulation of oxidized dNTPs, which are then incorporated into DNA during replication, causing DNA damage and cell death. TH588 selectively kills cancer cells because they are more dependent on MTH1 for survival than normal cells, which have lower levels of oxidative stress. The compound's selectivity for MTH1 over other proteins is an important feature for its use as a research tool and as a potential therapeutic agent. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
TH588 能选择性地杀死 U2OS 和其他癌细胞系，对多种原代细胞或永生化细胞的毒性较低。此外，TH588 可导致 DNA 损伤，进而诱导 U2OS 细胞发生 DNA 修复和 ATM-p53 介导的细胞死亡反应。[1]
体外实验表明，TH588 是一种高效的 MTH1 抑制剂，IC50 值约为 5 nM。TH588 对 MTH1 的抑制作用会导致氧化 dNTP 掺入癌细胞 DNA，从而造成 DNA 损伤和细胞毒性。该化合物能选择性地杀死 U2OS 和其他癌细胞系，对多种原代细胞或永生化细胞的毒性较低。TH588 还能诱导 U2OS 细胞发生 DNA 损伤，并触发 ATM-p53 介导的细胞死亡反应和 DNA 修复。在 100 µM 的浓度下，TH588 对其他受试蛋白没有明显的抑制作用；但在 10 µM 的浓度下，它对其他酶、G 蛋白偶联受体 (GPCR)、激酶、离子通道和转运蛋白表现出一定的选择性。该化合物的体外活性已得到充分表征，并使其成为首个 MTH1 抑制剂。TH588 是研究 MTH1 在癌症中的作用以及验证 MTH1 作为药物靶点的宝贵工具。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
TH588（30 mg/kg 皮下注射）通过抑制 MTH1 来减缓携带乳腺癌 MCF7 或结直肠癌 SW480 异种移植瘤的小鼠体内肿瘤的生长。TH588（30 mg/kg 皮下注射）也能减缓携带 BRAFV600E 突变患者来源异种移植瘤的小鼠体内肿瘤的生长。[1]
体内实验表明，TH588 在患者来源的小鼠异种移植瘤模型中具有抗肿瘤活性。MTH1 抑制可导致体内治疗反应。该化合物的体内疗效归因于其能够诱导癌细胞 DNA 损伤和细胞死亡。TH588 是验证抗癌治疗中非癌基因成瘾概念的良好化学工具。需要进一步研究以全面表征该化合物在不同癌症模型中的体内药代动力学和疗效。该化合物对癌细胞相对于正常细胞的选择性是其潜在治疗应用的关键优势。 |
| 酶活实验 |
使用纯化的重组MTH1 (NUDT1)酶进行TH588的无细胞酶活性测定。将该酶与氧化dNTP底物（例如8-oxo-dGTP）和不同浓度的TH588一起孵育。通过高效液相色谱(HPLC)或质谱法测定酶活性，以确定IC50值。这些无细胞测定对于表征TH588作为MTH1抑制剂的效力和选择性至关重要。评估该化合物对其他nudix水解酶和其他酶的活性，以确定其选择性谱。无细胞测定数据提供了化合物抑制活性的定量指标，并用于将其效力与其他MTH1抑制剂进行比较。这些数据对于理解化合物的构效关系(SAR)以及指导设计更有效、更具选择性的抑制剂也至关重要。
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| 细胞实验 |
在细胞实验中，将癌细胞系（例如U2OS和其他癌细胞系）用不同浓度的TH588处理。采用MTT或CellTiter-Glo法评估细胞活力。通过γ-H2AX染色检测DNA损伤。通过Annexin V染色和caspase活性检测评估细胞凋亡。同时评估该化合物对细胞增殖和细胞周期进程的影响。这些细胞实验对于理解MTH1抑制的功能后果以及验证该化合物作为MTH1抑制剂的活性至关重要。该化合物在细胞系统中的效力与其在无细胞实验中的活性一致。这些实验结果为TH588在癌症研究中的应用提供了宝贵的信息。
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| 动物实验 |
携带SW480异种移植瘤或MCF-7异种移植瘤的SCID小鼠；携带BRAFV600E突变患者异种移植瘤的NOD-SCID IL2Rγnull (NOG)小鼠
30 mg/kg，每日一次 皮下注射 在小鼠异种移植瘤模型中，使用患者来源的肿瘤评估TH588的体内疗效。该化合物通过腹腔注射或灌胃给药。监测肿瘤生长抑制、DNA损伤标志物和生存率。该化合物抑制肿瘤生长的能力是其疗效的关键指标。这些体内研究对于在生理相关环境下确认该化合物的疗效以及指导TH588作为治疗药物的开发至关重要。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
TH588 的药代动力学特性，包括生物利用度、半衰期和组织分布，均在临床前研究中确定。采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）分析，在啮齿动物给药后评估相关参数。化合物的生物利用度和半衰期对于确定体内研究的合适给药方案至关重要。此外，还需评估化合物的组织分布，以确保其能够到达靶组织。从这些研究中获得的药代动力学数据对于设计合适的给药方案以及解释疗效和毒性研究结果至关重要。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
啮齿动物的标准毒理学研究评估了TH588的安全性。研究评估了急性毒性和重复给药毒性、器官组织病理学、血液学参数和临床化学指标。该化合物能选择性地杀死癌细胞，对原代细胞或永生化细胞的毒性较低，表明其安全性良好。然而，该化合物的毒性可能包括对细胞增殖率高的组织产生影响。该化合物仅供研究使用，尚未进行人体安全性评估。处理TH588时应遵循标准安全预防措施，包括使用适当的个人防护装备并遵守机构安全指南。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
TH588（CAS 1609960-31-7）是一种仅供实验室使用的研究化合物。它是首创的高效选择性MTH1（NUDT1）抑制剂，IC50值约为5 nM。该化合物能选择性地杀死癌细胞，对正常细胞的毒性较小。TH588用于验证MTH1作为抗癌药物靶点的有效性，并阐释非癌基因成瘾的概念。该化合物尚未获准用于人体治疗，仅供研究用途。为确保稳定性，应按照制造商的建议储存该化合物，通常储存在-20°C。研究人员在处理TH588时，应遵循化学试剂操作的标准安全规程，包括使用适当的个人防护装备并在通风良好的区域工作。
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| 分子式 |
C13H12CL2N4
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|---|---|
| 分子量 |
295.1672
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| 精确质量 |
294.043
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| 元素分析 |
C, 52.90; H, 4.10; Cl, 24.02; N, 18.98
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| CAS号 |
1609960-31-7
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| 相关CAS号 |
TH588 hydrochloride;1640282-30-9
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| PubChem CID |
73389731
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.5±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
545.7±60.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
283.9±32.9 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.5 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.725
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| LogP |
3.85
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| tPSA |
63.8
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
4
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| 可旋转键数目(RBC) |
3
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| 重原子数目 |
19
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| 分子复杂度/Complexity |
313
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
ClC1C(=C([H])C([H])=C([H])C=1C1=C([H])C(=NC(N([H])[H])=N1)N([H])C1([H])C([H])([H])C1([H])[H])Cl
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| InChi Key |
PNMYJIOQIAEYQL-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C13H12Cl2N4/c14-9-3-1-2-8(12(9)15)10-6-11(17-7-4-5-7)19-13(16)18-10/h1-3,6-7H,4-5H2,(H3,16,17,18,19)
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| 化学名 |
4-N-cyclopropyl-6-(2,3-dichlorophenyl)pyrimidine-2,4-diamine
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| 别名 |
TH 588; TH588; TH-588
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 16~59 mg/mL (54.2~199.9 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.47 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.47 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.47 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.3879 mL | 16.9394 mL | 33.8788 mL | |
| 5 mM | 0.6776 mL | 3.3879 mL | 6.7758 mL | |
| 10 mM | 0.3388 mL | 1.6939 mL | 3.3879 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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COA
粤公网安备 44011102003439号
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