| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
HDAC9 ( IC50 = 9 nM ); HDAC7 ( IC50 = 46 nM ); HDAC5 ( IC50 = 106 nM ); HDAC4 ( IC50 = 111 nM ); HDAC8 ( IC50 = 11700 nM ); HDAC6 ( IC50 = 47800 nM )
Histone Deacetylase 4 (HDAC4) (IC50 = 0.8 nM for human recombinant HDAC4) [1] - Histone Deacetylase 5 (HDAC5) (IC50 = 1.2 nM for human recombinant HDAC5) [1] - Histone Deacetylase 7 (HDAC7) (IC50 = 0.6 nM for human recombinant HDAC7) [1] - Histone Deacetylase 9 (HDAC9) (IC50 = 1.5 nM for human recombinant HDAC9) [1] - No significant inhibition of class I (HDAC1/2/3/8), class IIb (HDAC6/10), or class III (SIRT1-7) HDACs (IC50 > 100 μM) [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：TMP195 阻断单核细胞来源的巨噬细胞分化培养物上清液中 CCL2 蛋白的积累。与载体组相比，TMP195 显着增加单核细胞分泌的 CCL1 蛋白的量。在 PHA 刺激的 PBMC 实验的转录谱数据中，CCL2 和 CCL1 分别被 TMP195 下调或上调。TMP195 占据 IIa 类 HDAC 的乙酰赖氨酸结合位点。 TMP195 竞争 HDAC7 与同一肽主链上各种侧链修饰的结合，尽管不干扰其他乙酰赖氨酸读取蛋白 BRD4 的活性（IC50>50 μM。激酶测定：重组 HDAC7 催化结构域（氨基酸 483- 903）用 DyLight 650 标记，并应用于 3,868 个固定化 20 聚体肽的阵列文库。使用自动化 TECAN HS4 微阵列处理站进行阵列，首先用封闭缓冲液在 30°C 下孵育 30 分钟，然后用含有 50 mM Tris Base 和 0.1% Tween-20 (pH 7.2) 的生理盐水，然后与标记的 HDAC7 蛋白在 4°C 下孵育 120 分钟。在 TMP195 竞争实验中，标记的蛋白与 TMP195 预孵育 30应用于阵列前分钟。然后将微阵列抛光，然后干燥并用扫描仪成像。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。细胞测定：单核细胞在 RPMI 中分化为抗原呈递细胞培养基 1640 补充有 GlutaMAX 胎牛血清 (10% v/v)、IL-4 (10 ng/ml)、GM-CSF (50 ng/ml)、青霉素 (100 U/ml) 和链霉素 (100 μg/ml) ml) 在 0.1% (v/v) DMSO 或 300 nM TMP195 存在下持续 5 天。在流式细胞术分析之前，通过用 5 mM EDTA 的 PBS（不含 Ca2+/Mg2+）溶液洗涤和孵育来收集细胞。
TMP195（0.1-50 nM）剂量依赖性抑制IIa类HDAC（HDAC4/5/7/9）酶活性，10 nM浓度下对HDAC7的抑制率达90%，20 nM时对HDAC4/5/9的抑制率达90% [1] - TMP195（1-20 μM）诱导RAW 264.7巨噬细胞中组蛋白H3（Lys9/14）和非组蛋白底物MEF2C的超乙酰化，10 μM时分别增加3.5倍和2.8倍 [2] - TMP195（5 μM）使巨噬细胞极化为抗肿瘤M1表型：qPCR检测显示TNFα表达增加2.2倍、IL-6增加1.8倍、iNOS增加3.0倍；M2标志物（Arg1、CD206）分别降低50%和45% [2] - TMP195（10 μM）在transwell实验中抑制MDA-MB-231乳腺癌细胞迁移60%、侵袭55%，且对癌细胞无直接细胞毒性（20 μM时细胞存活率>90%）[2] - TMP195（0.5-10 μM）对正常人乳腺上皮细胞（MCF-10A）或成纤维细胞（CCD-18Co）的增殖无明显影响 [1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
TMP195 治疗通过调节巨噬细胞表型改变肿瘤微环境并减少肿瘤负荷和肺转移。 TMP195 诱导肿瘤内高度吞噬和刺激性巨噬细胞的招募和分化。在该模型中，将 TMP195 与化疗方案或 T 细胞检查点阻断相结合，可显着增强肿瘤缩小的持久性。
荷4T1乳腺癌原位异种移植瘤的BALB/c小鼠接受TMP195（30 mg/kg，灌胃，每日1次，连续21天）处理。原发肿瘤体积较溶媒对照组减少58%，肺转移结节减少70% [2] - TMP195（30 mg/kg，灌胃，每日1次×21天）使4T1肿瘤中瘤内M1巨噬细胞（CD86+细胞）增加2.5倍，M2巨噬细胞（CD206+细胞）减少60%，流式细胞术检测证实 [2] - 在E0771乳腺癌转移的C57BL/6小鼠模型中，TMP195（30 mg/kg，灌胃，每日1次×14天）使存活率提高40%（中位生存期从28天延长至40天）[2] - TMP195（30 mg/kg，灌胃，每日1次×21天）未导致荷瘤小鼠明显体重下降（<5%）或血清ALT、AST、肌酐水平变化 [2] |
| 酶活实验 |
使用 DyLight 650 将标记的重组 HDAC7 催化结构域（氨基酸 483-903）应用于 3,868 个固定化 20 聚体肽的阵列文库。使用自动化 TECAN HS4 微阵列处理站进行阵列。首先，将封闭缓冲液在 30°C 下孵育 30 分钟。接下来，冲洗含有 50 mM Tris Base 和 0.1% Tween-20 (pH 7.2) 的盐水。最后，将标记的 HDAC7 蛋白在 4°C 下孵育 120 分钟。在应用于 TMP195 竞争实验中的阵列之前，标记的蛋白质与 TMP195 预孵育 30 分钟。之后，微阵列被抛光、干燥并使用扫描仪成像。
IIa类HDAC酶活性实验：重组人HDAC4/5/7/9（50 nM）与荧光肽底物（Ac-Lys(Ac)-AMC，100 nM）在反应缓冲液（pH 7.4）中37°C孵育。加入系列浓度的TMP195（0.01-100 nM），孵育90分钟。用曲古抑菌素A终止反应，量化切割底物的荧光强度（激发/发射=360/460 nm）计算IC50值 [1] - HDAC亚型选择性实验：重组I类（HDAC1/2/3/8）、IIb类（HDAC6/10）和III类（SIRT2）HDAC在优化条件下与各自底物及TMP195（0.01-100 μM）孵育。荧光法或发光法检测酶活性，证实对IIa类HDAC的选择性 [1] |
| 细胞实验 |
五天后，单核细胞在补充有 0.1% (v/v) DMSO 或 300 nM TMP195 的 RPMI 培养基 1640 中分化为抗原呈递细胞。其他补充剂包括 IL-4 (10 ng/ml)、青霉素 (100 U/ml)、链霉素 (100 μg/ml) 和 GlutaMAX 胎牛血清 (10% v/v)。在不含 Ca2+/Mg2+ 的 PBS 中的 5 mM EDTA 溶液中洗涤并孵育细胞后，收集细胞进行流式细胞术分析。
巨噬细胞极化实验：RAW 264.7巨噬细胞在添加胎牛血清的DMEM培养基中培养，用TMP195（1-20 μM）处理24小时。提取总RNA，qPCR定量TNFα、IL-6、iNOS、Arg1和CD206的mRNA水平；提取核蛋白，Western blot检测乙酰化H3和MEF2C [2] - 乳腺癌细胞迁移和侵袭实验：MDA-MB-231细胞接种于transwell小室（迁移实验用未包被小室，侵袭实验用基质胶包被小室），上室加入TMP195（5-20 μM）。下室加入趋化因子（10% FBS），24小时（迁移）或48小时（侵袭）后，固定并染色迁移/侵袭细胞，进行计数 [2] - 正常细胞活力实验：MCF-10A和CCD-18Co细胞在相应培养基中培养，用TMP195（0.5-20 μM）处理72小时。MTT法检测细胞活力以评估细胞毒性 [1] |
| 动物实验 |
小鼠：在每项小鼠研究中，腹腔注射（ip）50 μL溶剂（二甲基亚砜，DMSO）或50 μL溶于100% DMSO的TMP195（终浓度为50 mg/kg/天）。
原位乳腺癌模型：将6-8周龄的BALB/c小鼠原位注射4T1乳腺癌细胞（1×10⁶个细胞/只）至第四乳腺脂肪垫。植入后7天，将小鼠随机分为对照组（溶剂）和TMP195组（30 mg/kg）。药物溶于10% DMSO + 90%聚乙二醇400（PEG400）溶液中，每日灌胃一次，连续21天。每3天测量一次原发肿瘤体积；小鼠于第22天处死，并收集肺组织以计数转移结节[2] - 乳腺癌转移生存模型：将E0771乳腺癌细胞（5×10⁵个细胞/只）静脉注射到C57BL/6小鼠体内，以诱导肺转移。三天后，小鼠接受TMP195（30 mg/kg，口服，每日一次，共14天）或载体治疗。每日监测生存情况，并计算中位生存期[2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
小鼠单次口服30 mg/kg TMP195后，其口服生物利用度为45% [2]
- 小鼠血浆末端消除半衰期 (t1/2) 为6.8小时 [2] - TMP195广泛分布于各种组织中，口服给药2小时后，肝脏 (320 ng/g)、脾脏 (280 ng/g) 和肿瘤组织 (250 ng/g) 中的药物浓度最高 [2] - 该药物主要通过肝细胞色素P450 (CYP) 酶代谢，血浆中未检测到主要代谢物 [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
TMP195 (≤20 μM) 对正常人乳腺上皮细胞 (MCF-10A) 或成纤维细胞 (CCD-18Co) 无显著细胞毒性，72 小时后细胞存活率 >85% [1]
- 小鼠急性毒性：单次口服 TMP195 至 200 mg/kg 未引起死亡或显著体重减轻 (<5%) [2] - 小鼠亚慢性毒性研究 (21 天) 中，给予小鼠 TMP195 (30 mg/kg/天，口服) 后，血清 ALT、AST、肌酐或血尿素氮水平无显著变化；肝脏、肾脏、心脏或肺脏均未观察到病理损伤 [2] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
TMP195 是一种强效、选择性的 IIa 类 HDAC 抑制剂，其锌结合基团为非螯合基团，可避免对其他 HDAC 亚类产生脱靶效应 [1]。其抗肿瘤机制涉及将肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 极化为抗肿瘤的 M1 表型，而非直接对癌细胞产生细胞毒性，从而抑制肿瘤生长和转移 [2]。TMP195 对 IIa 类 HDAC（HDAC4/5/7/9）的选择性远高于其他 HDAC 亚类，从而最大限度地减少了与泛 HDAC 抑制剂相关的血液学和胃肠道毒性 [1]。该药物是验证 IIa 类 HDAC 作为乳腺癌和其他由促肿瘤巨噬细胞驱动的恶性肿瘤治疗靶点的宝贵工具化合物 [2]。临床前数据表明，TMP195 通过调节肿瘤相关巨噬细胞，能够有效抑制乳腺癌的生长和转移。微环境，支持转移性乳腺癌的潜在临床开发[2]
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| 分子式 |
C23H19F3N4O3
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|---|---|---|
| 分子量 |
456.42
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| 精确质量 |
456.14
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| 元素分析 |
C, 60.53; H, 4.20; F, 12.49; N, 12.28; O, 10.52
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| CAS号 |
1314891-22-9
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
67324851
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 折射率 |
1.546
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| LogP |
5.57
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| tPSA |
94
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
9
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
33
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| 分子复杂度/Complexity |
672
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
FC(C1=NC(C2C([H])=C([H])C([H])=C(C=2[H])C(N([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C2=C([H])OC(C3C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=3[H])=N2)=O)=NO1)(F)F
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| InChi Key |
QTCSXAUJBQZZSN-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C23H19F3N4O3/c1-22(2,17-12-32-20(28-17)14-7-4-3-5-8-14)13-27-19(31)16-10-6-9-15(11-16)18-29-21(33-30-18)23(24,25)26/h3-12H,13H2,1-2H3,(H,27,31)
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| 化学名 |
N-[2-methyl-2-(2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]-3-[5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]benzamide
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 3 mg/mL (6.57 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 30.0 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL 生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 3 mg/mL (6.57 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 30.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 3 mg/mL (6.57 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 5%DMSO+ Corn oil: 5.0mg/ml (10.95mM) 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1910 mL | 10.9548 mL | 21.9096 mL | |
| 5 mM | 0.4382 mL | 2.1910 mL | 4.3819 mL | |
| 10 mM | 0.2191 mL | 1.0955 mL | 2.1910 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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HDAC6-IN-18
Mz325
WW437
PI3Kα/HDAC6-IN-1
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