| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
SHP2 (IC50 = 0.011 µM)
Batoprotafib (TNO-155) targets platelet-derived growth factor receptor α (PDGFRα) D842V mutant kinase (IC50 = 8 nM), with >100-fold selectivity over wild-type PDGFRα (IC50 = 950 nM) and other kinases (e.g., KIT, VEGFR2) [2] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
TNO155 对于 KYSE520 pERK 的 IC50 为 0.008 µM，对于 KYSE520 5 天细胞增殖的 IC50 为 0.100 µM。对于 Cav1.2、VMAT、SST3 和所有其他化合物，相应的脱靶 IC50 值为 18 µM、6.9 µM、11 µM 和 > 30μM。[1]
针对PDGFRα D842V阳性的GIST细胞系（GIST48B、GIST-T1 D842V），Batoprotafib (TNO-155) 具有强效抗增殖活性，处理72小时后的IC50值分别为12 nM和15 nM；对表达野生型PDGFRα的GIST882细胞活性较弱（IC50 = 890 nM）[2] - Western blot检测显示，Batoprotafib (TNO-155)（10-100 nM，4小时）在GIST48B细胞中剂量依赖性地抑制PDGFRα（Tyr849位点）及其下游效应因子STAT5（Tyr694位点）、AKT（Ser473位点）和ERK1/2（Thr202/Tyr204位点）的磷酸化，且不影响总PDGFRα、STAT5、AKT或ERK1/2蛋白的表达 [2] - 流式细胞术分析表明，Batoprotafib (TNO-155)（50 nM，48小时）诱导GIST48B细胞G1期周期阻滞（G1期比例从约42%升至65%）并诱导凋亡（凋亡率约28%，对照组约5%）[2] - 在浓度高达1 μM时，该化合物未显著抑制人正常真皮成纤维细胞（NHDF）的增殖，表明对PDGFRα D842V阳性GIST细胞具有选择性细胞毒性 [2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
TNO155 是一种一流的、高口服生物利用度的 BCS I 类野生型 SHP2 抑制剂，具有强效和选择性。 TNO155 在小鼠、大鼠和金钱中的口服生物利用度分别为 78%、86% 和 60%。 [1]
在GIST48B（PDGFRα D842V）异种移植瘤裸鼠模型中，Batoprotafib (TNO-155) 以10 mg/kg、30 mg/kg、60 mg/kg剂量每日口服给药21天，肿瘤生长抑制率（TGI）分别为58%、76%和90% [2] - Batoprotafib (TNO-155) 60 mg/kg剂量组可使肿瘤重量从溶媒对照组的约1.2 g降至0.12 g，且未引起显著体重下降（<4%）或明显毒性体征 [2] - 肿瘤组织免疫组织化学染色显示，Batoprotafib (TNO-155)（60 mg/kg）显著降低PDGFRα（Tyr849）和STAT5的磷酸化水平，使Ki-67增殖指数降低约60%，并增加TUNEL阳性凋亡细胞数量 [2] |
| 酶活实验 |
PDGFRα激酶活性检测采用均相时间分辨荧光（HTRF）法。反应体系包含重组PDGFRα D842V或野生型PDGFRα激酶、生物素化肽底物、ATP（PDGFRα D842V的Km = 15 μM）及系列稀释的Batoprotafib (TNO-155)。30°C孵育60分钟后，加入链霉亲和素偶联铕穴状化合物与XL665标记的抗磷酸酪氨酸抗体混合物，在620 nm和665 nm处检测HTRF信号，拟合激酶活性抑制的量效曲线计算IC50值 [2]
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| 细胞实验 |
PC-14 细胞用 nazartinib（0.1 或 0.3 µM）、3 µM TNO155 或 nazartinib 和 TNO155 组合处理 4 或 24 小时。
抗增殖实验：GIST细胞系（GIST48B、GIST-T1 D842V、GIST882）或正常NHDF细胞以3×10³个/孔接种于96孔板，过夜孵育后加入系列浓度的Batoprotafib (TNO-155)，培养72小时。采用四氮唑盐比色法检测细胞活力，确定IC50值 [2] - Western blot实验：GIST48B细胞接种于6孔板，经不同浓度Batoprotafib (TNO-155)处理4小时后，用含蛋白酶和磷酸酶抑制剂的缓冲液裂解细胞，总蛋白经SDS-PAGE电泳分离。膜与p-PDGFRα（Tyr849）、PDGFRα、p-STAT5（Tyr694）、STAT5、p-AKT（Ser473）、AKT、p-ERK1/2、ERK1/2及内参β-肌动蛋白一抗孵育，再加入辣根过氧化物酶（HRP）标记的二抗，检测并定量化学发光信号 [2] - 细胞周期与凋亡实验：GIST48B细胞经Batoprotafib (TNO-155)（50 nM）处理48小时后，细胞周期分析采用固定后碘化丙啶（PI）染色，流式细胞术检测；凋亡分析采用Annexin V-FITC和PI双染色，流式细胞术检测 [2] |
| 动物实验 |
GIST48B异种移植模型：将5×10⁶个GIST48B细胞皮下接种于6-7周龄雌性裸鼠右侧腹部。当肿瘤平均体积达到120 mm³时，将小鼠随机分为四组（每组n=8）：载体对照组、Batoprotafib (TNO-155) 10 mg/kg组、30 mg/kg组和60 mg/kg组。该化合物溶于0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)水溶液中，每日灌胃一次，连续21天。每3天记录一次肿瘤体积（长×宽²/2）和体重。实验结束时，处死小鼠，切除肿瘤并称重，收集肿瘤组织进行免疫组织化学染色[2]。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
在小鼠中，口服30 mg/kg的巴托普罗他菲（TNO-155）后，血浆峰浓度（Cmax）为2.7 μg/mL，血浆浓度-时间曲线下面积（AUC0-24h）为20.3 μg·h/mL，口服生物利用度为61% [2]。口服给药后，该化合物在小鼠体内的末端半衰期（t1/2）为4.8小时 [2]。在人血浆中，巴托普罗他菲（TNO-155）的血浆蛋白结合率为92% [2]。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在为期 21 天的体内疗效研究中，Batoprotafib (TNO-155) 剂量高达 60 mg/kg（口服）时，未引起显著的体重减轻、死亡或主要器官（肝脏、肾脏、心脏、肺脏、脾脏）的组织病理学异常[2]
- 治疗组小鼠的血液学参数（白细胞计数、红细胞计数、血小板计数）或肝肾功能生化指标（ALT、AST、肌酐、尿素氮）均未观察到显著变化[2] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
巴托普罗替尼是一种蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）非受体型11（SHP2；Src同源区2结构域磷酸酶；PTPN11）抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，巴托普罗替尼可与SHP2结合并抑制其活性。这可阻断SHP2介导的信号传导，抑制MAPK信号传导，并抑制表达SHP2的肿瘤细胞的生长。SHP2是一种在多种癌细胞类型中过度表达的癌蛋白，它通过激活RAS-RAF-ERK信号通路来调节细胞存活、分化和增殖。 SHP2 还调节程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 介导的信号转导，并参与免疫检查点调节。
巴托普罗替菲 (TNO-155) 是一种强效、口服活性且选择性的 PDGFRα D842V 突变激酶抑制剂，用于治疗 PDGFRα D842V 驱动的胃肠道间质瘤 (GIST) [2] - 其作用机制包括选择性结合 PDGFRα D842V 激酶的 ATP 结合口袋，抑制其催化活性并阻断下游 JAK/STAT5、PI3K/AKT 和 MAPK/ERK 信号通路，从而诱导 GIST 细胞的细胞周期停滞和凋亡 [2] - PDGFRα D842V 是 GIST 患者中常见的伊马替尼原发性耐药突变； Batoprotafib (TNO-155)通过特异性靶向突变激酶来满足这一未被满足的医疗需求[2] - 文献[1]提及Batoprotafib (TNO-155)作为播散性胃肠道间质瘤(GIST)新临床试验的一部分，强调了其在治疗携带PDGFRα D842V突变的晚期或难治性GIST方面的潜力[1] |
| 分子式 |
C18H24CLN7OS
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|---|---|
| 分子量 |
421.9475
|
| 精确质量 |
421.145
|
| 元素分析 |
C, 51.24; H, 5.73; Cl, 8.40; N, 23.24; O, 3.79; S, 7.60
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| CAS号 |
1801765-04-7
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| 相关CAS号 |
1801765-04-7
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| PubChem CID |
118238370
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| 外观&性状 |
Off-white to yellow solid powder
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| LogP |
1.3
|
| tPSA |
155
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
9
|
| 可旋转键数目(RBC) |
3
|
| 重原子数目 |
28
|
| 分子复杂度/Complexity |
538
|
| 定义原子立体中心数目 |
2
|
| SMILES |
C[C@H]1[C@H](C2(CCN(CC2)C3=CN=C(C(=N3)N)SC4=C(C(=NC=C4)N)Cl)CO1)N
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| InChi Key |
UCJZOKGUEJUNIO-IINYFYTJSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C18H24ClN7OS/c1-10-14(20)18(9-27-10)3-6-26(7-4-18)12-8-24-17(16(22)25-12)28-11-2-5-23-15(21)13(11)19/h2,5,8,10,14H,3-4,6-7,9,20H2,1H3,(H2,21,23)(H2,22,25)/t10-,14+/m0/s1
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| 化学名 |
(3S,4S)-8-[6-amino-5-(2-amino-3-chloropyridin-4-yl)sulfanylpyrazin-2-yl]-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amine
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| 别名 |
batoprotafib; TNO-155; TNO155; TNO 155
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 84~100 mg/mL (199.1~237 mM)
Ethanol: ~5 mg/mL (11.9 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.92 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.92 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.92 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.93 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3699 mL | 11.8497 mL | 23.6995 mL | |
| 5 mM | 0.4740 mL | 2.3699 mL | 4.7399 mL | |
| 10 mM | 0.2370 mL | 1.1850 mL | 2.3699 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT04000529 | Active Recruiting |
Drug: TNO155 Drug: Ribociclib |
Esophageal SCC Colorectal Cancer |
Novartis Pharmaceuticals | July 30, 2019 | Phase 1 |
| NCT04330664 | Active Recruiting |
Drug: TNO155 Drug: MRTX849 |
Advanced Cancer Metastatic Cancer |
Mirati Therapeutics Inc. | April 22, 2020 | Phase 1 Phase 2 |
| NCT05541159 | Not yet recruiting | Drug: TNO155 | Renal Impairment | Novartis Pharmaceuticals | February 15, 2024 | Phase 1 |
| NCT05490030 | Not yet recruiting | Drug: TNO155 | Hepatic Impairment | Novartis Pharmaceuticals | February 19, 2024 | Phase 1 |
| NCT04699188 | Recruiting | Drug: TNO155 Drug: JDQ443 |
Cancer of Lung Lung Cancer |
Novartis Pharmaceuticals | February 24, 2021 | Phase 1 Phase 2 |
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SHP2-IN-43
SHP2-IN-42
SHP2-IN-44
SHP2-IN-45
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463611831
