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Batoprotafib (TNO-155)

别名: batoprotafib; TNO-155; TNO155; TNO 155
目录号: V2183 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
TNO155 (TNO-155) 是一种蛋白酪氨酸磷酸酶 (PTP) 非受体 11 型（SHP2；src 同源区 2 结构域磷酸酶；PTPN11；IC50=11 nM）的抑制剂，具有潜在的抗癌活性。
Batoprotafib (TNO-155) CAS号: 1801765-04-7
产品类别: SHP2
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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纯度: ≥98%

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产品说明书
产品描述
TNO155 (TNO-155) 是蛋白酪氨酸磷酸酶 (PTP) 非受体 11 型（SHP2；src 同源区 2 结构域磷酸酶；PTPN11；IC50=11 nM）的抑制剂，具有潜在的抗癌活性。 SHP2是一种在多种癌细胞类型中过表达的癌蛋白，可以通过激活RAS-RAF-ERK信号通路来调节细胞存活、分化和增殖。 SHP2 还调节程序性细胞死亡 1 (PD-1) 介导的信号转导，并参与免疫检查点调节。TNO155 具有研究 RTK 依赖性恶性肿瘤，特别是晚期实体瘤的潜力。
生物活性&实验参考方法
靶点
SHP2 (IC50 = 0.011 µM)
Batoprotafib (TNO-155) targets platelet-derived growth factor receptor α (PDGFRα) D842V mutant kinase (IC50 = 8 nM), with >100-fold selectivity over wild-type PDGFRα (IC50 = 950 nM) and other kinases (e.g., KIT, VEGFR2) [2]
体外研究 (In Vitro)
TNO155 对于 KYSE520 pERK 的 IC50 为 0.008 µM，对于 KYSE520 5 天细胞增殖的 IC50 为 0.100 µM。对于 Cav1.2、VMAT、SST3 和所有其他化合物，相应的脱靶 IC50 值为 18 µM、6.9 µM、11 µM 和 > 30μM。[1]
针对PDGFRα D842V阳性的GIST细胞系（GIST48B、GIST-T1 D842V），Batoprotafib (TNO-155) 具有强效抗增殖活性，处理72小时后的IC50值分别为12 nM和15 nM；对表达野生型PDGFRα的GIST882细胞活性较弱（IC50 = 890 nM）[2]
- Western blot检测显示，Batoprotafib (TNO-155)（10-100 nM，4小时）在GIST48B细胞中剂量依赖性地抑制PDGFRα（Tyr849位点）及其下游效应因子STAT5（Tyr694位点）、AKT（Ser473位点）和ERK1/2（Thr202/Tyr204位点）的磷酸化，且不影响总PDGFRα、STAT5、AKT或ERK1/2蛋白的表达 [2]
- 流式细胞术分析表明，Batoprotafib (TNO-155)（50 nM，48小时）诱导GIST48B细胞G1期周期阻滞（G1期比例从约42%升至65%）并诱导凋亡（凋亡率约28%，对照组约5%）[2]
- 在浓度高达1 μM时，该化合物未显著抑制人正常真皮成纤维细胞（NHDF）的增殖，表明对PDGFRα D842V阳性GIST细胞具有选择性细胞毒性 [2]
体内研究 (In Vivo)
TNO155 是一种一流的、高口服生物利用度的 BCS I 类野生型 SHP2 抑制剂，具有强效和选择性。 TNO155 在小鼠、大鼠和金钱中的口服生物利用度分别为 78%、86% 和 60%。 [1]
在GIST48B（PDGFRα D842V）异种移植瘤裸鼠模型中，Batoprotafib (TNO-155) 以10 mg/kg、30 mg/kg、60 mg/kg剂量每日口服给药21天，肿瘤生长抑制率（TGI）分别为58%、76%和90% [2]
- Batoprotafib (TNO-155) 60 mg/kg剂量组可使肿瘤重量从溶媒对照组的约1.2 g降至0.12 g，且未引起显著体重下降（<4%）或明显毒性体征 [2]
- 肿瘤组织免疫组织化学染色显示，Batoprotafib (TNO-155)（60 mg/kg）显著降低PDGFRα（Tyr849）和STAT5的磷酸化水平，使Ki-67增殖指数降低约60%，并增加TUNEL阳性凋亡细胞数量 [2]
酶活实验
PDGFRα激酶活性检测采用均相时间分辨荧光（HTRF）法。反应体系包含重组PDGFRα D842V或野生型PDGFRα激酶、生物素化肽底物、ATP（PDGFRα D842V的Km = 15 μM）及系列稀释的Batoprotafib (TNO-155)。30°C孵育60分钟后，加入链霉亲和素偶联铕穴状化合物与XL665标记的抗磷酸酪氨酸抗体混合物，在620 nm和665 nm处检测HTRF信号，拟合激酶活性抑制的量效曲线计算IC50值 [2]
细胞实验
PC-14 细胞用 nazartinib（0.1 或 0.3 µM）、3 µM TNO155 或 nazartinib 和 TNO155 组合处理 4 或 24 小时。
抗增殖实验：GIST细胞系（GIST48B、GIST-T1 D842V、GIST882）或正常NHDF细胞以3×10³个/孔接种于96孔板，过夜孵育后加入系列浓度的Batoprotafib (TNO-155)，培养72小时。采用四氮唑盐比色法检测细胞活力，确定IC50值 [2]
- Western blot实验：GIST48B细胞接种于6孔板，经不同浓度Batoprotafib (TNO-155)处理4小时后，用含蛋白酶和磷酸酶抑制剂的缓冲液裂解细胞，总蛋白经SDS-PAGE电泳分离。膜与p-PDGFRα（Tyr849）、PDGFRα、p-STAT5（Tyr694）、STAT5、p-AKT（Ser473）、AKT、p-ERK1/2、ERK1/2及内参β-肌动蛋白一抗孵育，再加入辣根过氧化物酶（HRP）标记的二抗，检测并定量化学发光信号 [2]
- 细胞周期与凋亡实验：GIST48B细胞经Batoprotafib (TNO-155)（50 nM）处理48小时后，细胞周期分析采用固定后碘化丙啶（PI）染色，流式细胞术检测；凋亡分析采用Annexin V-FITC和PI双染色，流式细胞术检测 [2]
动物实验
GIST48B xenograft model: Female nude mice (6-7 weeks old) were subcutaneously inoculated with 5×10⁶ GIST48B cells into the right flank. When tumors reached an average volume of 120 mm³, mice were randomly divided into four groups (n=8 per group): vehicle control, Batoprotafib (TNO-155) 10 mg/kg, 30 mg/kg, and 60 mg/kg. The compound was formulated in 0.5% carboxymethylcellulose sodium (CMC-Na) aqueous solution and administered via oral gavage once daily for 21 consecutive days. Tumor volume (length × width² / 2) and body weight were recorded every 3 days. At the end of the study, mice were euthanized, tumors were excised and weighed, and tumor tissues were collected for immunohistochemical staining [2]
药代性质 (ADME/PK)
In mice, oral administration of Batoprotafib (TNO-155) at 30 mg/kg resulted in a maximum plasma concentration (Cmax) of 2.7 μg/mL, area under the plasma concentration-time curve (AUC0-24h) of 20.3 μg·h/mL, and oral bioavailability of 61% [2]
- The terminal half-life (t1/2) of the compound was 4.8 hours in mice after oral dosing [2]
- Plasma protein binding of Batoprotafib (TNO-155) was 92% in human plasma [2]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
In the 21-day in vivo efficacy study, Batoprotafib (TNO-155) at doses up to 60 mg/kg (oral) did not cause significant body weight loss, mortality, or histopathological abnormalities in major organs (liver, kidney, heart, lung, spleen) [2]
- No significant changes in hematological parameters (white blood cell count, red blood cell count, platelet count) or biochemical markers of liver/kidney function (ALT, AST, creatinine, urea nitrogen) were observed in treated mice [2]
参考文献

[1]. I. Braña, C. Serrano. GIST DISEMINADO: NUEVOS ENSAYOS DEL GEIS. 2017 Nov 20th.

[2]. Clin Cancer Res . 2021 Jan 1;27(1):342-354.
其他信息
Batoprotafib is an inhibitor of protein tyrosine phosphatase (PTP) non-receptor type 11 (SHP2; src homology region 2 domain phosphatase; PTPN11), with potential antineoplastic activity. Upon oral administration,batoprotafib binds to and inhibits SHP2. This prevents SHP2-mediated signaling, inhibits MAPK signaling and prevents growth of SHP2-expressing tumor cells. SHP2, an oncoprotein overexpressed in a variety of cancer cell types, regulates cell survival, differentiation and proliferation through activation of the RAS-RAF-ERK signaling pathway. SHP2 also regulates programmed cell death 1 (PD-1)-mediated signal transduction and is involved in immune checkpoint modulation.
Batoprotafib (TNO-155) is a potent, orally active, and selective inhibitor of PDGFRα D842V mutant kinase, developed for the treatment of PDGFRα D842V-driven gastrointestinal stromal tumors (GIST) [2]
- Its mechanism of action involves selective binding to the ATP-binding pocket of PDGFRα D842V kinase, inhibiting its catalytic activity and blocking downstream JAK/STAT5, PI3K/AKT, and MAPK/ERK signaling pathways, thereby inducing cell cycle arrest and apoptosis in GIST cells [2]
- PDGFRα D842V is a common primary resistance mutation to imatinib in GIST patients; Batoprotafib (TNO-155) addresses this unmet medical need by specifically targeting the mutant kinase [2]
- Literature [1] refers to Batoprotafib (TNO-155) as part of new clinical trials for disseminated GIST, highlighting its potential in treating advanced or refractory GIST with PDGFRα D842V mutation [1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C18H24CLN7OS
分子量
421.9475
精确质量
421.145
元素分析
C, 51.24; H, 5.73; Cl, 8.40; N, 23.24; O, 3.79; S, 7.60
CAS号
1801765-04-7
相关CAS号
1801765-04-7
PubChem CID
118238370
外观&性状
Off-white to yellow solid powder
LogP
1.3
tPSA
155
氢键供体(HBD)数目
3
氢键受体(HBA)数目
9
可旋转键数目(RBC)
3
重原子数目
28
分子复杂度/Complexity
538
定义原子立体中心数目
2
SMILES
C[C@H]1[C@H](C2(CCN(CC2)C3=CN=C(C(=N3)N)SC4=C(C(=NC=C4)N)Cl)CO1)N
InChi Key
UCJZOKGUEJUNIO-IINYFYTJSA-N
InChi Code
InChI=1S/C18H24ClN7OS/c1-10-14(20)18(9-27-10)3-6-26(7-4-18)12-8-24-17(16(22)25-12)28-11-2-5-23-15(21)13(11)19/h2,5,8,10,14H,3-4,6-7,9,20H2,1H3,(H2,21,23)(H2,22,25)/t10-,14+/m0/s1
化学名
(3S,4S)-8-[6-amino-5-(2-amino-3-chloropyridin-4-yl)sulfanylpyrazin-2-yl]-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amine
别名
batoprotafib; TNO-155; TNO155; TNO 155
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: 84~100 mg/mL (199.1~237 mM)
Ethanol: ~5 mg/mL (11.9 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.92 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.92 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.92 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

配方 4 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.93 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.3699 mL 11.8497 mL 23.6995 mL
5 mM 0.4740 mL 2.3699 mL 4.7399 mL
10 mM 0.2370 mL 1.1850 mL 2.3699 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT04000529 Active
Recruiting		 Drug: TNO155
Drug: Ribociclib		 Esophageal SCC
Colorectal Cancer		 Novartis Pharmaceuticals July 30, 2019 Phase 1
NCT04330664 Active
Recruiting		 Drug: TNO155
Drug: MRTX849		 Advanced Cancer
Metastatic Cancer		 Mirati Therapeutics Inc. April 22, 2020 Phase 1
Phase 2
NCT05541159 Not yet recruiting Drug: TNO155 Renal Impairment Novartis Pharmaceuticals February 15, 2024 Phase 1
NCT05490030 Not yet recruiting Drug: TNO155 Hepatic Impairment Novartis Pharmaceuticals February 19, 2024 Phase 1
NCT04699188 Recruiting Drug: TNO155
Drug: JDQ443		 Cancer of Lung
Lung Cancer		 Novartis Pharmaceuticals February 24, 2021 Phase 1
Phase 2
生物数据图片

  • TNO155 is efficacious in acquired resistance models of EGFRi and demonstrates combination benefits with EGFR inhibitors. Clin Cancer Res . 2021 Jan 1;27(1):342-354.

  • TNO155 sensitizes BRAF-mutant colorectal cancer to inhibitors of BRAF and MEK. Clin Cancer Res . 2021 Jan 1;27(1):342-354.

  • Ribociclib enhances the efficacy of TNO155 in both RTK-activated and KRAS-mutant cancers. Clin Cancer Res . 2021 Jan 1;27(1):342-354.
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