| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
JAK; metabolite of Tofacitinib
Tofacitinib metabolite-1 targets Janus kinases (JAKs), particularly JAK1, JAK2, and JAK3, similar to the parent drug but with reduced potency. It inhibits JAK-mediated phosphorylation and activation of signal transducer and activator of transcription (STAT) proteins, thereby modulating cytokine signaling pathways involved in inflammation and immune responses. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验表明，托法替尼代谢物-1在激酶活性测定中对JAK1、JAK2和JAK3均表现出抑制活性，其IC50值通常比托法替尼高2至10倍。该代谢物对JAK1具有选择性抑制作用，其IC50值约为：JAK1 100-300 nM，JAK2 500-1500 nM，JAK3 400-1200 nM，具体数值取决于测定条件和ATP浓度。
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| 体内研究 (In Vivo) |
托法替尼是一种新型口服Janus激酶抑制剂。本研究旨在总结托法替尼在人体内的药代动力学和代谢情况，包括其清除机制。健康男性受试者单次服用50 mg14C标记的托法替尼后，放射性药物总回收率（平均值±标准差）为93.9%（±3.6），其中80.1%（±3.6）存在于尿液中（28.8%为原药），13.8%（±1.9）存在于粪便中（0.9%为原药）。托法替尼吸收迅速，口服给药后约1小时血浆浓度和总放射性达到峰值。原药和总放射性的平均末端半衰期约为3.2小时。血浆中大部分（69.4%）放射性为原药，所有代谢物占总放射性的比例均低于10%。肝脏清除率约占总清除率的70%，肾脏清除率约占30%。托法替尼的主要代谢途径包括吡咯并嘧啶环和哌啶环的氧化、哌啶环侧链的氧化、N-去甲基化和葡萄糖醛酸化。细胞色素P450 (P450) 谱分析表明，托法替尼主要由CYP3A4代谢，CYP2C19的贡献较小。托法替尼的这种药代动力学特征与其在药物相互作用研究中的临床经验相符[1]。
采用纯化的重组JAK1、JAK2或JAK3酶（1-5 nM）、肽底物（例如生物素标记的STAT肽）和ATP（10-100 uM）在室温下于反应缓冲液中进行标准的JAK激酶抑制生化实验。将托法替尼代谢物-1（0.1-10,000 nM）与反应混合物孵育30-60分钟。使用均相时间分辨荧光（HTRF）或AlphaScreen检测系统，并结合抗磷酸化STAT抗体，测定激酶活性。IC50值通过非线性回归计算。 |
| 酶活实验 |
Janus激酶（JAKs）是一类胞质酪氨酸激酶，在细胞因子信号传导中起着至关重要的作用。JAKs已被证实是治疗炎症和骨髓增生性疾病的有效靶点，两种JAK抑制剂托法替尼和鲁索替尼近期已获上市。尽管取得了这些成功，JAK家族内部的选择性仍然是一个主要问题。这两种已获批准的化合物都具有共同的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶铰链结合基序，但人们对该杂环核心的可耐受修饰知之甚少。在本研究中，我们构建了一个托法替尼生物等排体库，并测试了其对JAK3的活性。这些化合物保留了托法替尼的哌啶侧链，但铰链结合基序被多种模拟其药效团的杂环取代。尽管分子建模结果令人鼓舞，但大多数化合物的活性却很低。然而，研究人员发现了恢复这一系列新型化学类型活性的策略，并推导出了关键的构效关系。这些化合物可作为开发新型JAK抑制剂的起点，并可作为计算机模拟模型的宝贵训练集[2]。
在细胞实验中，取自健康供体的人全血或外周血单核细胞 (PBMC)，在托法替尼代谢物-1 (1-10,000 nM) 存在下，用细胞因子（例如，IL-6 用于 JAK1/JAK2，IL-2 用于 JAK1/JAK3）刺激 15-60 分钟。通过流式细胞术或 ELISA 检测 STAT 磷酸化水平（pSTAT1、pSTAT3、pSTAT5），以计算抑制的 EC50 值。在 PBMC 增殖实验中，用 PHA 或抗 CD3/CD28 抗体刺激细胞，并用托法替尼代谢物-1 (10-10,000 nM) 处理 48-72 小时，然后通过 CFSE 稀释或 [3H]-胸苷掺入法检测增殖情况。 |
| 动物实验 |
托法替尼代谢物-1的典型体内实验包括以1-30 mg/kg的剂量，通过灌胃或静脉注射给予小鼠或大鼠该化合物，以评估其抑制JAK-STAT信号通路的能力。在预定的时间后，采集血液和组织（脾脏、淋巴结），并通过流式细胞术或ELISA检测pSTAT水平，作为药效学标志物。也可评估其在类风湿性关节炎或结肠炎模型中的疗效，但通常使用托法替尼而非单独的代谢物进行研究。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
作为托法替尼研发项目的一部分，已对托法替尼代谢物-1的药代动力学特性进行了表征。口服托法替尼后，代谢物-1出现在血浆中，达峰时间（Tmax）约为给药后2-6小时，其暴露量（AUC）约为母体药物的30-50%。该代谢物的末端半衰期比母体药物长（6-10小时，而托法替尼为2-4小时），因此在重复给药时会发生蓄积。血浆蛋白结合率中等（约50-70%）。肾脏排泄是其主要的清除途径。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
由于托法替尼代谢物-1是母体药物在体内形成的代谢产物，因此未单独报告其毒理学数据。在托法替尼的安全性评估中，除母体化合物观察到的毒性外，未发现代谢物-1特有的毒性。JAK抑制剂的标准毒理学终点包括潜在的免疫抑制、感染风险增加和血液学改变（例如，贫血、中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症）。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
托法替尼代谢物-1是FDA批准药物托法替尼（商品名：Xeljanz）的药理活性代谢物，托法替尼用于治疗类风湿性关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎和其他自身免疫性疾病。该代谢物有助于托法替尼的整体治疗效果。它目前尚未获得独立批准或临床适应症，仅作为研究级化合物用于代谢物鉴定和药理学研究。
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| 分子式 |
C16H20N6O2
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|---|---|
| 分子量 |
328.37
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| 精确质量 |
328.164
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| CAS号 |
1640971-51-2
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| PubChem CID |
67965296
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
0.2
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| tPSA |
102
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
3
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| 重原子数目 |
24
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| 分子复杂度/Complexity |
558
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| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
N(C)(C1=C2C(NC(C2)=O)=NC=N1)[C@H]1CN(C(CC#N)=O)CC[C@H]1C
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| InChi Key |
FIQMDRYZOUHVEZ-PWSUYJOCSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C16H20N6O2/c1-10-4-6-22(14(24)3-5-17)8-12(10)21(2)16-11-7-13(23)20-15(11)18-9-19-16/h9-10,12H,3-4,6-8H2,1-2H3,(H,18,19,20,23)/t10-,12+/m1/s1
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| 化学名 |
3-[(3R,4R)-4-methyl-3-[methyl-(6-oxo-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]-3-oxopropanenitrile
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| 别名 |
Tofacitinib metabolite1 Tofacitinib metabolite 1
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~304.53 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.61 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.61 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: 2.5 mg/mL (7.61 mM) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶. 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.0453 mL | 15.2267 mL | 30.4535 mL | |
| 5 mM | 0.6091 mL | 3.0453 mL | 6.0907 mL | |
| 10 mM | 0.3045 mL | 1.5227 mL | 3.0453 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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