| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
BTK (IC50 = 0.7 nM)
Tolebrutinib targets Bruton's tyrosine kinase (BTK), a non-receptor tyrosine kinase that plays a critical role in B cell receptor signaling, Fc receptor signaling, and Toll-like receptor signaling. BTK is involved in the activation, proliferation, and survival of B cells and other immune cells. By irreversibly inhibiting BTK, tolebrutinib blocks downstream signaling pathways, reducing the production of inflammatory cytokines and autoantibodies. The compound's ability to cross the blood-brain barrier allows it to target BTK in the central nervous system, where it can modulate microglial activation and neuroinflammation. Tolebrutinib's irreversible binding to BTK results in sustained inhibition, even after the compound is cleared from the circulation. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
PRN2246 可抑制 Fc 受体活化（FcεR 和 FcγR 的 IC50 分别为 166 nM 和 9.6 nM）以及 BCR 介导的免疫细胞活化（IC50 = 10 nM）[2]。PRN2246 的 IC50 为 157 nM，它通过持续性转运蛋白 BTK 靶向小分子 FcγR 活化 [2]。体外实验表明，托布替尼对 Ramos B 细胞（IC50 = 0.4 nM）和 HMC 小胶质细胞（IC50 = 0.7 nM）中的 BTK 具有强效抑制作用。该化合物还能降低分离的小鼠全血中 CD69+ B 细胞的数量，IC50 为 200 nM。托布替尼与 BTK 的不可逆结合导致其抑制作用持续存在，即使在化合物从循环中清除后也是如此。该化合物对 BTK 的选择性优于其他激酶，这有助于其获得良好的安全性。
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| 体内研究 (In Vivo) |
PRN2246（1-5 mg/kg；口服，每日一次，持续28天）在髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）诱导的实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中表现出剂量依赖性的保护作用[2]。
在体内，托布替尼已在多发性硬化症和其他神经炎症性疾病的临床前模型中显示出疗效。该化合物具有中枢神经系统穿透性，使其能够靶向中枢神经系统中的BTK，从而减轻神经炎症和脱髓鞘。托布替尼已在多发性硬化症的临床试验中进行评估，并在降低疾病活动度和延缓疾病进展方面取得了令人鼓舞的结果。该化合物对BTK的不可逆抑制作用可提供持续的药效学效应。 |
| 酶活实验 |
采用生化和细胞实验方法评估托布替尼对BTK的抑制作用。在生化实验中，将重组BTK与待测化合物、ATP和肽底物孵育；使用HTRF或发光法检测底物的磷酸化。在细胞实验中，用不同浓度的托布替尼处理Ramos B细胞或HMC小胶质细胞；使用磷酸化特异性抗体通过Western blot检测BTK磷酸化；通过流式细胞术检测B细胞活化（CD69表达）。IC50值由剂量反应曲线计算得出。这些实验方法可提供托布替尼效力的定量信息。
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| 细胞实验 |
托布替尼在培养的B细胞、小胶质细胞和其他免疫细胞中进行了测试。细胞用不同浓度的托布替尼处理；通过Western blot检测BTK磷酸化；通过流式细胞术检测B细胞活化和增殖；通过ELISA检测细胞因子生成；通过检测炎症细胞因子生成和吞噬活性来评估小胶质细胞活化。这些基于细胞的检测方法揭示了托布替尼的作用机制和免疫调节活性。
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| 动物实验 |
托布替尼已在多发性硬化症和其他神经炎症性疾病的动物模型中进行了评估。在实验性自身免疫性脑脊髓炎 (EAE) 模型中，托布替尼可减轻疾病严重程度、神经炎症和脱髓鞘。通过测量脑组织中的药物浓度，证实了该化合物具有中枢神经系统穿透性。托布替尼也已在多发性硬化症的临床试验中进行了评估，包括针对复发型和进展型多发性硬化症的 II 期和 III 期临床试验。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
已在临床前动物和人体中开展了托布替尼的药代动力学研究。托布替尼具有口服活性，且口服生物利用度良好。该化合物能够穿过血脑屏障，这是其药代动力学特征的关键所在，使其能够在中枢神经系统中达到治疗浓度。托布替尼的药代动力学特性支持每日一次口服给药。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在临床试验中，托布替尼总体耐受性良好。常见不良反应包括感染、胃肠道不适和头痛。托布替尼的安全性与其他BTK抑制剂一致。严重不良事件并不常见。托布替尼的中枢神经系统穿透性可能有助于其在进展型多发性硬化症中的疗效。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
托布替尼是一种小分子布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂，具有高口服生物利用度、可穿透血脑屏障和选择性活性，并具有潜在的免疫调节和抗炎活性。口服后，托布替尼可穿过血脑屏障，抑制外周和中枢神经系统 (CNS) 中的 BTK 活性。这可阻止 B 细胞抗原受体 (BCR) 信号通路的激活，从而抑制免疫激活和炎症反应。抑制 BTK 活性还可阻断中枢神经系统小胶质细胞中的炎症信号传导，从而抑制免疫激活、神经炎症和神经退行性变。BTK 是一种胞质酪氨酸激酶，属于 Tec 激酶家族，在 B 淋巴细胞的发育、激活、信号传导、增殖和存活中发挥着关键作用。除了B细胞外，BTK也在巨噬细胞和小胶质细胞等固有免疫细胞中表达，在调节小胶质细胞的炎症信号传导中发挥着至关重要的作用。托布替尼（SAR442168，PRN2246）是一种强效、选择性、口服有效的不可逆BTK抑制剂，能够穿过血脑屏障。该化合物在Ramos B细胞中的IC50值为0.4 nM，在HMC小胶质细胞中的IC50值为0.7 nM。托布替尼正在开发用于治疗多发性硬化症，特别是继发进展型多发性硬化症。该化合物具有中枢神经系统穿透性，使其能够靶向中枢神经系统中的BTK，从而减少神经炎症和脱髓鞘。托布替尼代表了一种有前景的多发性硬化症新疗法，有望延缓疾病进展，并改善复发型和进展型多发性硬化症患者的神经系统预后。
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| 分子式 |
C26H25N5O3
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|---|---|
| 分子量 |
455.5084
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| 精确质量 |
455.195
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| CAS号 |
1971920-73-6
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| PubChem CID |
124111565
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| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
644.4±65.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
343.5±34.3 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.9 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.680
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| LogP |
1.76
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| tPSA |
92
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
34
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| 分子复杂度/Complexity |
749
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
C=CC(=O)N1CCC[C@H](C1)N2C3=C(C(=NC=C3)N)N(C2=O)C4=CC=C(C=C4)OC5=CC=CC=C5
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| InChi Key |
KOEUOFPEZFUWRF-LJQANCHMSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C26H25N5O3/c1-2-23(32)29-16-6-7-19(17-29)30-22-14-15-28-25(27)24(22)31(26(30)33)18-10-12-21(13-11-18)34-20-8-4-3-5-9-20/h2-5,8-15,19H,1,6-7,16-17H2,(H2,27,28)/t19-/m1/s1
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| 化学名 |
4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1-[(3R)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]imidazo[4,5-c]pyridin-2-one
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| 别名 |
Tolebrutinib; 1971920-73-6; PRN2246; SAR442168; Tolebrutinib [INN];
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~219.53 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.49 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.49 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.49 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1953 mL | 10.9767 mL | 21.9534 mL | |
| 5 mM | 0.4391 mL | 2.1953 mL | 4.3907 mL | |
| 10 mM | 0.2195 mL | 1.0977 mL | 2.1953 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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