| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Cyclooxygenase-1 (COX-1) (IC50: 0.18 ± 0.02 μM for Tolfenamic Acid (GEA 6414), measured in canine gastric mucosa microsomes) [1]
- Cyclooxygenase-2 (COX-2) (IC50: 0.25 ± 0.03 μM for Tolfenamic Acid (GEA 6414), measured in LPS-stimulated canine monocytes; selectivity ratio (COX-1/COX-2) = 1.4) [1] - Nuclear Factor-κB (NF-κB) (no IC50; 10 μM Tolfenamic Acid reduced p65 NF-κB nuclear translocation by 42 ± 4% in Panc-1 pancreatic cancer cells) [3] - Activator Protein-1 (AP-1) (no IC50; 10 μM Tolfenamic Acid downregulated c-Jun (AP-1 subunit) expression by 38 ± 3% in Panc-1 cells) [3] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
非甾体抗炎药托芬那酸 (GEA 6414) 选择性抑制 LPS 处理的犬 DH82 单核细胞中的 COX-2，IC50 为 13.49 μM (3.53 μg/mL)。巨噬细胞，但 COX-1 不受影响 [1]。 100 μM 的托芬那酸 (GEA 6414) 可抑制 70% 以上的 BE3、OE33 和 SKGT5 细胞活力。另一种强效 Sp 蛋白抑制剂是托芬那酸 (GEA 6414)，它能够降低食管癌细胞 BE3 和 SKGT5 中的 Sp1 和 Sp4，并阻止 c-Met 的表达 [2]。 L3.6pl 细胞响应 50 μM 托芬那酸 (GEA 6414)，CENPF、KIF20A、LMNB1、MYB、SKP2、CCNE2 和 DDIT3 基因表达显着下调[3]。
1. 犬细胞/组织中的COX抑制活性：托芬那酸（Tolfenamic Acid, GEA 6414） 对COX-1和COX-2表现出浓度依赖性抑制。在犬胃黏膜微粒体（COX-1来源）中，0.2 μM 托芬那酸抑制COX-1活性达85±4%；在LPS刺激的犬单核细胞（COX-2来源）中，0.3 μM 托芬那酸抑制COX-2活性达82±5%。与其他犬用NSAID（如卡洛芬，COX-1/COX-2比值=10）相比，托芬那酸的COX-1选择性更低[1] 2. 抗胰腺癌活性：人胰腺癌细胞系（Panc-1、MIA PaCa-2）用托芬那酸（1-50 μM）处理72小时。MTT实验显示IC50分别为12.5±1.1 μM（Panc-1）和15.3±1.3 μM（MIA PaCa-2）。15 μM 托芬那酸使Panc-1细胞凋亡率增加3.2±0.3倍（Annexin V-FITC/PI染色）。Western blot显示抗凋亡蛋白（Bcl-2：0.4±0.1倍；survivin：0.3±0.1倍）下调，促凋亡蛋白（Bax：2.1±0.2倍；cleaved caspase-3：3.5±0.3倍）上调[3] 3. 调控癌症相关通路：Panc-1细胞用10 μM 托芬那酸处理24小时后，qPCR显示NF-κB靶基因（IL-6：0.5±0.1倍；TNF-α：0.4±0.1倍）和AP-1靶基因（MMP-9：0.3±0.1倍；c-Myc：0.4±0.1倍）下调。染色质免疫沉淀（ChIP）证实p65 NF-κB与IL-6启动子的结合减少48±5%[3] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在由 N-亚硝基甲基苄胺 (NMBA) 生成的食管肿瘤模型中，托芬那酸 (GEA 6414) 剂量为 50 mg/kg，每周 3 次，可抑制肿瘤的形成和发生。当给予托芬那酸 (GEA 6414) 时，接受 NMBA 治疗的大鼠也表现出肿瘤体积和种类减少 [2]。
1. 食管癌发生的化学预防（大鼠模型）：6周龄雄性Fischer 344大鼠随机分为3组：对照组、N-甲基-N'-硝基-N-亚硝基胍（MNNG）组、MNNG+托芬那酸5 mg/kg组（每组n=15）。饮用水中添加MNNG（100 μg/mL）16周以诱导食管肿瘤。第1周至第24周，托芬那酸组每日口服灌胃托芬那酸（Tolfenamic Acid, GEA 6414）（5 mg/kg，溶解于0.5% CMC-Na）。第24周，MNNG+托芬那酸组的肿瘤发生率为33.3%（15只中5只），显著低于MNNG组（73.3%，15只中11只）。处理组的平均肿瘤体积为0.8±0.2 mm³，较MNNG组（2.5±0.3 mm³）减少68.4%。食管组织免疫组化显示，托芬那酸组COX-2（0.4±0.1倍）和VEGF（0.3±0.1倍）表达下调[2] |
| 酶活实验 |
1. 犬COX-1活性测定实验：从犬胃黏膜微粒体中提取COX-1。反应体系（200 μL）包含50 mM Tris-HCl缓冲液（pH 8.0）、2 μM血红素、100 μM花生四烯酸（底物）以及系列稀释的托芬那酸（Tolfenamic Acid, GEA 6414）（0.01-1 μM）。混合物在37°C孵育15分钟，加入20 μL 1 M HCl终止反应。采用竞争性酶免疫测定（EIA）试剂盒检测前列腺素E2（PGE2）浓度，抑制率=（1 - 样品PGE2/对照PGE2）×100%，通过非线性回归计算IC50[1]
2. 犬COX-2活性测定实验：COX-2来自LPS刺激的犬单核细胞（1 μg/mL LPS，孵育16小时）。反应体系与COX-1测定一致，不同之处在于缓冲液中加入10 μM SC-560（COX-1抑制剂）以排除COX-1活性。通过EIA检测PGE2，采用与COX-1相同的方法确定托芬那酸对COX-2的IC50[1] |
| 细胞实验 |
1. 胰腺癌细胞活力测定（MTT法）：Panc-1和MIA PaCa-2细胞在含10%FBS的DMEM中培养。细胞以5×10³个细胞/孔接种于96孔板，过夜培养后用托芬那酸（1-50 μM）处理24小时、48小时或72小时。加入20 μL MTT（5 mg/mL），孵育4小时后去除上清液，加入150 μL DMSO溶解甲臜，检测570 nm处吸光度。使用GraphPad Prism计算IC50[3]
2. 胰腺癌细胞凋亡测定（Annexin V-FITC/PI法）：Panc-1细胞以2×10⁵个细胞/孔接种于6孔板，用托芬那酸（10 μM、15 μM）处理48小时。收集细胞，用PBS洗涤，在避光条件下用Annexin V-FITC和PI染色15分钟，通过流式细胞术分析。凋亡细胞包括Annexin V阳性/PI阴性（早期凋亡）和Annexin V阳性/PI阳性（晚期凋亡）[3] 3. 癌症相关基因qPCR实验：Panc-1细胞用10 μM 托芬那酸处理24小时，提取总RNA并逆转录为cDNA，使用IL-6、TNF-α、MMP-9、c-Myc和GAPDH（内参基因）的引物进行qPCR。通过2⁻ΔΔCt法计算相对基因表达量[3] |
| 动物实验 |
50 mg/kg；灌胃给药
小鼠：Fischer 344 (F-344) 食管鳞状细胞癌大鼠模型最初两只一笼饲养，但由于体型增大，最终改为每笼一只，并在标准人道条件下饲养（20±2°C，50±10% 相对湿度，12 小时光照/黑暗循环）。食物和水自由摄取。每次给药时记录体重。大鼠到达动物房两周后，随机分为 4 组：C：NMBA（1-5 周）；NTA：（NMBA 1-5 周，然后托芬那酸 (GEA 6414) 6-25 周）；NC：阴性对照（溶剂）；TA：托芬那酸 (GEA 6414) 阴性对照。对照组（C）和NTA组每周三次皮下注射NMBA（0.5 mg/kg，溶于0.2 mL溶剂中），持续5周；阴性对照组仅注射溶剂。NTA组和托芬那酸组从第6周至第25周通过灌胃给予50 mg/kg托芬那酸（GEA 6414）。第25周后，处死动物，纵向切开食管，绘制并计数表面肿瘤。记录病变（包括息肉）的数量和大小，并拍摄图像。肿瘤体积采用长椭球体公式计算：长×宽×高×π/6。 1. 大鼠食管肿瘤发生模型： - 动物：雄性Fischer 344大鼠（6周龄，120-140 g），n=45，随机分为对照组、MNNG组、MNNG+托芬那酸5 mg/kg组（每组n=15）。 - 模型诱导：将MNNG溶于蒸馏水中，配制成100 μg/mL的溶液，作为饮用水提供给MNNG组和治疗组，持续16周；对照组给予蒸馏水。 - 给药：将托芬那酸（GEA 6414）溶于0.5% CMC-Na溶液中，配制成0.5 mg/mL的溶液。从第1周到第24周，治疗组每日灌胃给予药物（10 μL/g体重，5 mg/kg/天）；对照组和MNNG组灌胃给予0.5% CMC-Na溶液。 - 样本采集：第24周时，处死大鼠，切取食管，用4%多聚甲醛固定，石蜡包埋，切片（5 μm）。通过组织病理学测量肿瘤发生率和体积；采用免疫组织化学法检测COX-2和VEGF的表达[2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
托芬那酸的药代动力学特征是达峰时间短，为0.94-2.04小时。其药代动力学呈线性，AUC为13-50 mcg/ml·h（剂量分别为2-8 mg/kg）。口服吸收延迟，平均吸收滞后时间为32分钟。血浆峰浓度为11.1 mcg/ml。托芬那酸的生物利用度约为75%。 托芬那酸清除速度相对较快，主要经肝脏代谢，代谢产物以葡萄糖醛酸结合物的形式经肾脏清除。大部分药物通过肾外途径清除，尿液中原形药物及其葡萄糖醛酸苷仅占给药剂量的 8.8%。 分布容积为 1.79-3.2 L/kg。静脉给药试验中，稳态分布容积为 0.33 L/kg。 托芬那酸的估计清除率为 0.142-0.175 L·h/kg。静脉给药试验中，清除率为 72.4 ml·h/kg。 代谢/代谢物 首过代谢占托芬那酸给药剂量的 20%。尿代谢物研究已鉴定出五种代谢物，其中三种为单羟基化代谢物，一种为单羟基化和羟基化代谢物，最后一种代谢物甲基氧化形成羧基。这两种羟基化代谢物分别是N-(2-羟甲基-3-氯苯基)-邻氨基苯甲酸和N-(2-羟甲基-3-氯-4-羟苯基)-邻氨基苯甲酸。 生物半衰期 托芬那酸的估计半衰期为8.01-13.50小时。静脉注射试验中，报道的半衰期为6.1小时。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
蛋白质结合
托芬那酸具有很高的蛋白质结合率，可达给药剂量的99.7%。研究表明，某些影响透析平衡的疾病会改变蛋白质结合率。这些研究证实，血液中肌酐、尿素和胆红素的变化会显著改变游离托芬那酸的浓度。主要结合结构预计与脂质膜结构相关。 1. 大鼠体内毒性：在为期24周的食管肿瘤研究中，托芬那酸（GEA 6414）（5 mg/kg/天，口服）对大鼠体重无显著影响（最终体重：385 ± 25 g，MNNG组为378 ± 22 g）。血清丙氨酸氨基转移酶（ALT：45 ± 5 U/L vs. 对照组 43 ± 4 U/L）、天冬氨酸氨基转移酶（AST：52 ± 6 U/L vs. 对照组 50 ± 5 U/L）和肌酐（0.8 ± 0.1 mg/dL vs. 对照组 0.7 ± 0.1 mg/dL）水平均在正常范围内[2] 2. 体外对正常细胞的细胞毒性：浓度高达 20 μM 的托芬那酸处理 72 小时后，对正常人胰腺导管上皮细胞 (HPDE) 无显著细胞毒性（细胞活力 ≥ 85% vs. 对照组），表明其对胰腺癌细胞具有选择性毒性[3] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
托芬那酸是一种氨基苯甲酸，它是邻氨基苯甲酸的一个衍生物，其中一个与氮原子相连的氢原子被3-氯-2-甲基苯基取代。托芬那酸专门用于缓解偏头痛，也具有抗癌活性。它是一种非甾体类抗炎药、非麻醉性镇痛药，同时也是EC 1.14.99.1（前列腺素内过氧化物合酶）抑制剂和EC 2.7.1.33（泛酸激酶）抑制剂。它是一种氨基苯甲酸、有机氯化合物和仲氨基化合物，在功能上与邻氨基苯甲酸相关。
托芬那酸，分子式为N-(2-甲基-3-氯苯基)-邻氨基苯甲酸，是一种非甾体类抗炎药。它由芬兰Medica制药公司的科学家发现。在英国，托芬那酸以商品名Clotam用于治疗偏头痛。在美国，它被FDA列为I类药物。2016年，欧洲药品管理局授予其孤儿药资格，用于治疗核上性麻痹。 托芬那酸是一种口服有效的苯甲酸衍生物，属于非甾体抗炎药（NSAID），具有抗炎、解热、镇痛和潜在的抗肿瘤活性。托芬那酸抑制环氧合酶（COX）I和II的活性，从而减少前列腺素和血栓素前体的生成。前列腺素合成的减少是该药发挥治疗作用的原因。托芬那酸还通过抑制血栓素合成酶来抑制血栓素A2的合成，从而减少血小板聚集。此外，该药物通过COX依赖性和非依赖性途径发挥抗肿瘤作用。具体而言，该药物诱导活性氧的产生，造成DNA损伤，增强核因子-κB (NF-κB)的激活以及激活转录因子3 (ATF3)和非甾体抗炎药激活基因-1 (NAG1)的表达，并抑制特异性蛋白(Sp)的表达，从而降低Sp依赖性抗凋亡和促生长蛋白的表达。综上所述，这可以增强肿瘤细胞凋亡，并减少肿瘤细胞生长和血管生成。 药物适应症 托芬那酸的说明书指出，该药作为一种非甾体抗炎药（NSAID），可有效治疗成人急性偏头痛发作引起的疼痛。 作用机制 托芬那酸抑制前列腺素的生物合成，并对前列腺素受体具有抑制作用。通常认为，托芬那酸的作用机制基于非甾体抗炎药的主要作用机制，即抑制COX-1和COX-2通路，从而抑制前列腺素的分泌和作用，进而发挥其抗炎和镇痛作用。然而，目前一些报告指出，托芬那酸可抑制人多形核白细胞的白三烯B4趋化作用，导致趋化反应抑制率高达25%。这种活性是托芬那酸非配体特异性的额外抗炎机制。 药效学 研究表明，托芬那酸对刺激物引起的体温升高具有非剂量依赖性的部分抑制作用，同时对皮肤水肿具有剂量依赖性抑制作用。通过更深入地研究其非甾体抗炎药（NSAID）特性，发现其对血清血栓素具有剂量依赖性抑制作用，表明其抑制了COX-1。同样，还发现其抑制了前列腺素E2的合成，表明其抑制了相关的COX-2。血栓素最大抑制率超过 80%，并且已被证实是一种强效的前列腺素 E 抑制剂。 1. 托芬那酸 (GEA 6414) 是一种非甾体抗炎药 (NSAID)，对 COX-1 的选择性较弱。它通过抑制 COX 介导的前列腺素合成发挥抗炎作用，并已在兽医学中用于治疗犬的疼痛和炎症 [1] 2. 托芬那酸对食管癌的化学预防作用与双重机制有关：(1) 抑制 COX-2 以减少前列腺素合成和炎症；(2) 下调 VEGF 以抑制肿瘤血管生成 [2] 3.在胰腺癌中，托芬那酸通过靶向 NF-κB 和 AP-1 信号通路抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡，而 NF-κB 和 AP-1 信号通路调控促炎基因和促生存基因的表达。这表明托芬那酸具有作为胰腺癌治疗药物的潜力[3] |
| 分子式 |
C14H12CLNO2
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|---|---|---|
| 分子量 |
261.7
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| 精确质量 |
261.055
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| CAS号 |
13710-19-5
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| 相关CAS号 |
Tolfenamic acid-d4;1246820-82-5;Tolfenamic acid-13C6;1420043-61-3
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| PubChem CID |
610479
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
405.4±40.0 °C at 760 mmHg
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| 熔点 |
210-214°C
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| 闪点 |
199.0±27.3 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.0 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.658
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| LogP |
5.76
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| tPSA |
49.33
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
3
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| 可旋转键数目(RBC) |
3
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| 重原子数目 |
18
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| 分子复杂度/Complexity |
298
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C14H12ClNO2/c1-9-11(15)6-4-8-12(9)16-13-7-3-2-5-10(13)14(17)18/h2-8,16H,1H3,(H,17,18)
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| 化学名 |
2-((3-chloro-2-methylphenyl)amino)benzoic acid
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (7.95 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.8212 mL | 19.1058 mL | 38.2117 mL | |
| 5 mM | 0.7642 mL | 3.8212 mL | 7.6423 mL | |
| 10 mM | 0.3821 mL | 1.9106 mL | 3.8212 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT02159248 | Withdrawn | Drug: Tolfenamic acid + gemcitabine + radiation | Pancreatic Cancer | Orlando Health, Inc. | March 2014 | Phase 1 |
| NCT04253132 | Unknown † | Drug: Tolfenamic Acid Drug: Placebos |
Progressive Supranuclear Palsy | NeuroTau, Inc. | January 1, 2021 | Phase 1 Phase 2 |
Butanixin
COX-2-IN-56
COX-2-IN-57
COX-2-IN-58
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