| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Pim-1 (Ki=5 nM); Pim-2 (Ki=239 nM); Pim-3 (Ki=42 nM)
PIM kinases (PIM-1, PIM-2, PIM-3) (Ki values of TP-3654 for PIM kinases were comparable to IC50 determinations; PIM-1–specific cellular EC50 of TP-3654 was 67 nM on average in HEK-293 cells transfected with BAD and PIM-1 (phospho-BAD (S112) Surefire assay)) [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在 PIM-1/BAD 过表达系统中，TP-3654 表现出强烈的 PIM-1 特异性细胞作用，平均 EC50 为 67 nM。 TP-3654 疗法可在体外使用 UM-UC-3 膀胱癌细胞系降低磷酸化 BAD 水平。 TP-3654 抑制 T24 和 UM-UC3 细胞集落生长，表明这两种细胞系的增殖需要 PIM-1[1]。
1. TP-3654在人膀胱癌UM-UC-3细胞系的药效学生物标志物调控、细胞增殖实验和集落形成实验中表现出亚微摩尔级活性 [1] 2. 在转染空载体、PIM1、PIM1激酶失活突变体（PIM1KD，K67M）（单独或与BAD共转染）的HEK293T细胞中，PIM-1过表达可升高细胞内Ser¹¹²位点磷酸化BAD（pBAD）水平，而TP-3654处理可剂量依赖性降低pBAD水平 [1] 3. UM-UC3细胞经TP-3654（0.03、0.3、1、3 μM）处理12小时后，S112位点磷酸化BAD和Th37/46位点磷酸化4EBP1的水平降低，而总BAD和总4EBP1水平无显著变化 [1] 4. 二维集落形成实验中，TP-3654抑制人膀胱癌T24细胞生长的平均EC50为1.1 ± 0.4 μM（n=4），抑制UM-UC3细胞生长的平均EC50为2.2 ± 0.2 μM（n=2）[1] 5. 与第一代PIM抑制剂SGI-1776相比，TP-3654对人ether-à-go-go相关基因（hERG）和细胞色素P450酶的抑制谱更优 [1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在体重或总体不良毒性没有明显变化的情况下，口服剂量 200 mg/kg TP-3654 可显着降低 UM-UC-3 和 PC-3 肿瘤的生长（以体积（厚度）和最终肿瘤重量衡量）[1] 。
1. 将5×10⁶个UM-UC-3膀胱癌细胞接种至裸鼠（Nu/Nu）体内（每组12只）；每日口服给予TP-3654 200 mg/kg，连续给药3周（给药5天，停药2天），可显著抑制肿瘤生长（卡尺测量：P = .0028），并降低实验结束时的肿瘤重量（P = .02），且小鼠体重无显著变化 [1] 2. 将7.5×10⁶个PC-3前列腺腺癌细胞接种至雄性裸鼠体内（每组12只）；每日口服给予TP-3654 200 mg/kg，连续3周（给药5天，停药2天），可显著抑制肿瘤生长（卡尺测量：P = .007）和降低肿瘤重量（P = .0002），小鼠体重无显著变化 [1] 3. 将5×10⁶个亲本22RV1或22RV1/PIM-1细胞接种至裸鼠体内（每组10只）；腹腔注射SGI-9481（25 mg/kg，每日一次，连续3周，给药5天停药2天）可抑制肿瘤生长（P = .023） [1] 4. 将5×10⁶个亲本NIH-3 T3或NIH-3 T3/PIM-2细胞接种至裸鼠体内（每组10只）；腹腔注射SGI-9481（25 mg/kg，每日一次，连续3周，给药5天停药2天）可抑制肿瘤生长（P = .002） [1] |
| 酶活实验 |
1. TP-3654激酶选择性实验：测定TP-3654对多种激酶的IC50值，重点检测其对PIM激酶的Ki值（Ki值与IC50值相当）；实验过程为将TP-3654与不同激酶共孵育，检测激酶活性并计算抑制浓度 [1]
2. PIM-1特异性细胞EC50实验：将HEK-293细胞转染BAD和PIM-1；转染后用不同浓度TP-3654处理细胞，通过Surefire实验检测phospho-BAD (S112)水平；采用GraphPad Prism软件计算EC50值（四次独立实验平均值为67 nM）[1] |
| 细胞实验 |
TP-3654 在 10 μM ATP 浓度下针对 336 种激酶进行了测试。 PI3K 和所有受抑制激酶的 IC50 测定均使用 TP-3654 的 10 剂量、三倍系列稀释液进行，每种激酶的 Km ATP 浓度从 10 μM 开始。[1]。
1. UM-UC-3细胞PIM-1 shRNA转染实验：将UM-UC-3膀胱癌细胞用慢病毒颗粒过夜转染PIM-1 shRNA或对照shRNA（非靶向）；更换培养基后，在转染后48小时收集细胞，提取RNA检测PIM-1 mRNA水平，提取蛋白检测PIM-1蛋白水平；取部分细胞以500个/孔接种至6孔板，培养10天后固定、染色，进行二维集落形成实验（PIM-1 mRNA：P = .0028；集落形成：P = .0002）[1] 2. HEK293T细胞pBAD和4EBP1 Western blot实验：采用转染试剂将空载体、PIM1、PIM1KD（K67M）（单独或与BAD共转染）导入HEK293T细胞；转染24小时后，细胞饥饿处理过夜并裂解；提取可溶性蛋白，通过Western blot结合荧光扫描仪检测Ser¹¹²位点磷酸化BAD水平 [1] 3. UM-UC3细胞pBAD和4EBP1 Western blot实验：将UM-UC3细胞用3、1、0.3、0.03 μM的TP-3654处理12小时；裂解细胞后，将蛋白样品分别进行Western blot，用对应抗体检测S112磷酸化BAD、总BAD、Th37/46磷酸化4EBP1和总4EBP1的水平 [1] 4. T24和UM-UC3细胞集落形成实验：将T24膀胱癌细胞以300个/孔、UM-UC3细胞以500个/孔接种至12孔板；次日用梯度浓度的TP-3654处理细胞；T24细胞培养10天、UM-UC3细胞培养6天后，染色成像并裂解细胞，通过560 nm吸光度定量细胞生长，计算EC50值 [1] |
| 动物实验 |
该研究纳入肿瘤体积为 100-200 mm3 的小鼠，随机分为两组，分别接受 TP-3654 或载体对照的口服给药，每日一次，连续 5 天，停药 2 天，持续 18-21 天，每周测定肿瘤体积和体重[1]。
1. UM-UC-3 膀胱癌异种移植模型：将 5 × 10⁶ 个 UM-UC-3 细胞植入 Nu/Nu 小鼠体内（每组 12 只小鼠）；TP-3654 以 200 mg/kg QD 的剂量口服给药，持续 3 周（每周给药 5 天，停药 2 天）；使用游标卡尺测量肿瘤大小，并在研究结束时记录肿瘤重量；实验过程中监测小鼠体重[1] 2. PC-3 前列腺腺癌异种移植模型：每只雄性 Nu/Nu 小鼠植入 7.5 × 10⁶ 个 PC-3 细胞（每组 12 只小鼠）；每日一次口服 TP-3654，剂量为 200 mg/kg，持续 3 周（用药 5 天，停药 2 天）；评估肿瘤大小（卡尺）和肿瘤重量，并监测小鼠体重[1] 3. 22RV1/PIM-1 异种移植模型：每只 Nu/Nu 小鼠植入 5 × 10⁶ 个亲代 22RV1 或 22RV1/PIM-1 细胞（每组 10 只小鼠）；每日一次腹腔注射 SGI-9481（剂量为 25 mg/kg），持续 3 周（用药 5 天，停药 2 天）；记录肿瘤大小和体重（无TP-3654给药数据）[1] 4. NIH-3 T3/PIM-2异种移植模型：将5 × 10⁶个亲代NIH-3 T3或NIH-3 T3/PIM-2细胞植入Nu/Nu小鼠体内（每组10只小鼠）；腹腔注射SGI-9481（25 mg/kg），每日一次，持续3周（用药5天，停药2天）；记录肿瘤大小和体重（无TP-3654给药数据）[1] 5. 大鼠口服药代动力学试验：雌性Sprague-Dawley (SD)大鼠分别以2 mg/kg的剂量静脉注射或以40 mg/kg的剂量口服给予TP-3654；该药物配制时添加了 10% 的聚山梨醇酯 20 以达到最大暴露量；采用液相色谱-质谱联用 (LC-MS) 法测定血浆中 TP-3654 的浓度 [1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
1. TP-3654 在雌性 SD 大鼠中表现出良好的口服生物利用度；当与 10% 聚山梨醇酯 20 配制时，40 mg/kg 的口服给药剂量与 2 mg/kg 的静脉注射剂量相比，可获得最高的药物暴露量（曲线下面积，AUC）[1]
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Nuvisertib 是一种口服的第二代选择性 ATP 竞争性抑制剂，可抑制莫洛尼鼠白血病病毒前病毒整合位点 (PIM) 激酶，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，nuvisertib 可选择性地结合并抑制 PIM 激酶的激活。这可阻止 PIM 介导的信号通路激活，并抑制 PIM 过表达细胞的增殖。 PIMs是组成型活性原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶，在多种癌症中表达上调，并在肿瘤细胞增殖和存活中发挥关键作用。
1. TP-3654是第二代PIM激酶（PIM-1、PIM-2、PIM-3）小分子抑制剂，PIM激酶是参与癌细胞信号通路（凋亡抑制剂、G1-S期细胞周期进程的正调控因子）的丝氨酸/苏氨酸激酶[1] 2. PIM激酶在多种癌症（淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、前列腺癌、胃癌、头颈癌、尿路上皮癌）中表达上调，且过表达与不良预后相关[1] 3. 在非侵袭性肿瘤和侵袭性肿瘤中均观察到PIM-1、PIM-2和PIM-3的高表达。侵袭性尿路上皮癌（137例手术活检/切除标本）[1] 4. TP-3654是一种潜在的人类尿路上皮癌治疗药物，因为PIM激酶抑制剂可减少膀胱癌异种移植模型中的肿瘤生长[1] 5. 与第一代PIM抑制剂SGI-1776相比，TP-3654在hERG/细胞色素P450抑制和口服生物利用度方面具有优势[1] |
| 分子式 |
C22H25F3N4O
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|---|---|---|
| 分子量 |
418.4553
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| 精确质量 |
418.198
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| CAS号 |
1361951-15-6
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| 相关CAS号 |
1418143-09-5 (HCl);1361951-15-6;
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| PubChem CID |
66598080
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| 外观&性状 |
White to light yellow solid powder
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| LogP |
4.6
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| tPSA |
62.4
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
30
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| 分子复杂度/Complexity |
579
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
FC(C1=C([H])C([H])=C([H])C(=C1[H])C1=C([H])N=C2C([H])=C([H])C(=NN21)N([H])C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])O[H])C([H])([H])C1([H])[H])(F)F
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| InChi Key |
XRNVABDYQLHODA-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H25F3N4O/c1-21(2,30)15-6-8-17(9-7-15)27-19-10-11-20-26-13-18(29(20)28-19)14-4-3-5-16(12-14)22(23,24)25/h3-5,10-13,15,17,30H,6-9H2,1-2H3,(H,27,28)
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| 化学名 |
2-[4-[[3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]amino]cyclohexyl]propan-2-ol
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~84 mg/mL ( 200.73 mM）
Water: <6 mg/mL Ethanol: Insoluble |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (5.97 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.97 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.97 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3897 mL | 11.9486 mL | 23.8971 mL | |
| 5 mM | 0.4779 mL | 2.3897 mL | 4.7794 mL | |
| 10 mM | 0.2390 mL | 1.1949 mL | 2.3897 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT03715504 | Completed | Drug: TP-3654 | Advanced Solid Tumors | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | April 16, 2019 | Phase 1 |
| NCT04176198 | Myelofibrosis | Drug: TP-3654 | Advanced Solid Tumors | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | December 16, 2019 | Phase 2 |
PIM-1 overexpression increases cellular pBAD levels, whereas TP-3654 decreases pBAD levels and PIM-1–driven xenografts.Neoplasia.2014 May;16(5):403-12. |
|---|
Validation of PIM-1 in solid tumor modelsin vitro.Neoplasia.2014 May;16(5):403-12. |
TP-3654 inhibits the growth of established solid tumor xenografts.Neoplasia.2014 May;16(5):403-12. |
Pim-1 kinase inhibitor 4
PIM-IN-2
FD1024
PIM1-IN-2
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463611831
