Trandolapril（0.02 mM，1 mM；3 d）通过抑制细胞发育和诱导细胞凋亡来增加 K562 细胞系中凋亡细胞的比例 [2]。

通过限制肾间质基质表达和肌成纤维细胞活化，以及降低肾纤维化小鼠肾促炎细胞因子 RANTES 和 TNF-α 水平，曲诺普利（3 mg/kg/天；口服；7 天）可减少小鼠的阻塞性肾病 [2 ]。在大鼠中，Trundialolapril（0.3 mg/kg/天；口服；4 周）可减少细胞纤连蛋白积累、胶原蛋白和动脉肥大 [3]。在大鼠中，兰多普利的长期抗高血压作用（0.3 mg/kg/天；口服；4 个月）可降低血压 [3]。口服给药，每天两次，持续四个月，trundiapril (0.25 mg/kg) 可预防患有渡边遗传性高脂血症的兔子的动脉粥样硬化[4]。

细胞凋亡分析 [2]
细胞类型： K562、KU812、U937 和 HL60
测试浓度： 0-2 mM
孵育时间：0、1、2、3天
实验结果：1 mM抑制K562、KU812、U937，0.02 mM抑制HL60。

动物/疾病模型：雄性CD-1小鼠（18-22 g）单侧输尿管梗阻（UUD）模型[2]
剂量：3 mg/kg
给药途径：po（口服灌胃）；每日一次，持续7天
实验结果：导致肾间质基质表达减少，包括纤连蛋白、I型和III型胶原蛋白，并且令人惊讶的是，肌成纤维细胞活化通过α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达受到抑制，从而降低了RANTES（调节活化、正常T细胞表达和分泌）和TNF-α水平。

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动物/疾病模型： SHR 模型（自发性高血压大鼠，4 周龄）[3]
剂量： 0.3 mg/kg
给药途径： 灌胃（po）；每日一次，持续 4 周
实验结果： 主动脉中层胶原蛋白含量降低，动脉扩张性增加约 80%。

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动物/疾病模型： 渡边遗传性高脂血症兔（3 月龄）[4]
剂量： 0.25 mg/kg
给药途径： 灌胃（po）；每日两次； 9 个月
实验结果： 内膜表面动脉粥样硬化减轻，胆固醇浓度降低

吸收、分布和排泄
~ 吸收率40-60%；广泛的首过代谢导致生物利用度较低，仅为4-14%。
口服曲多普利后，约33%的原药及其代谢物经尿液排出，主要以曲多普利拉的形式存在，约66%经粪便排出。
18 L
52 L/h [静脉注射约2 mg后]
/乳汁/ 曲多普利及其代谢物可分布到大鼠乳汁中。
口服曲多普利后，约33%的原药及其代谢物经尿液排出，主要以曲多普利拉的形式存在，约66%经粪便排出。经胆汁排泄的吸收剂量比例尚未确定。在1-4 mg剂量范围内，血浆浓度（曲多普利的Cmax和AUC以及曲多普利拉的Cmax）与剂量呈正比，但曲多普利拉的AUC略低于剂量比例关系。除曲多普利拉外，还发现了至少7种其他代谢物，主要为葡萄糖醛酸苷或脱酯化产物。曲多普利的血清蛋白结合率约为80%，且与浓度无关。曲多普利拉的结合率与浓度相关，从1000 ng/mL时的65%到0.1 ng/mL时的94%不等，表明随着浓度增加，结合达到饱和。口服曲多普利后，曲多普利的绝对生物利用度约为10%（以曲多普利形式），曲多普利拉的绝对生物利用度约为70%。空腹口服群多普利后，群多普利血药浓度峰值出现在约1小时，群多普利拉血药浓度峰值出现在4至10小时之间。群多普利的消除半衰期约为6小时。稳态时，群多普利拉的有效半衰期为22.5小时。与其他ACE抑制剂一样，群多普利拉也具有较长的末端消除相，其中只有一小部分给药药物进入末端，这可能代表其与血浆和组织中的ACE结合。多次服用群多普利后，群多普利拉不会明显蓄积。食物会减缓群多普利的吸收，但不影响群多普利拉的AUC或Cmax，也不影响群多普利的Cmax。
群多普利的分布容积约为18升。静脉注射约 2 mg 剂量后，曲多普利和曲多普利拉的总血浆清除率分别约为 52 升/小时和 7 升/小时。曲多普利拉的肾清除率根据剂量不同，为 1-4 升/小时。

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代谢/代谢物
曲多普利酯基的裂解（主要在肝脏进行）是其转化为活性代谢物曲多普利拉的原因。已鉴定出其他七种代谢物，包括二酮哌嗪以及曲多普利和曲多普利拉的葡萄糖醛酸苷结合衍生物。
曲多普利是一种前药，在肝脏水解为曲多普利拉之前几乎没有药理活性。
曲多普利的血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制活性主要归因于其二酸代谢物曲多普利拉。曲多普利酯基的裂解（主要在肝脏进行）是其转化的原因。
口服曲多普利后，约 33% 的原药及其代谢物从尿液中排出，主要以曲多普利拉的形式存在，约 66% 从粪便中排出。除了曲多普利拉之外，还发现了至少7种其他代谢物，主要为葡萄糖醛酸苷或脱酯化产物。

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生物半衰期
曲多普利和曲多普利拉的消除半衰期分别约为6小时和10小时，但与所有ACE抑制剂类似，曲多普利拉也具有较长的末端消除相，其中只有一小部分给药药物进入该阶段。这可能代表药物与血浆和组织ACE的结合。曲多普利拉的有效消除半衰期为16-24小时。
在稳态下，曲多普利拉的有效半衰期为22.5小时。/曲多普利拉/

毒性概述
识别和用途：曲多普利是一种无色结晶固体。曲多普利片适用于治疗高血压。人体研究：在人体中，最可能的临床表现是严重低血压引起的症状。血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂的预期症状包括低血压、高钾血症和肾功能衰竭。罕见的血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂相关临床综合征最初表现为胆汁淤积性黄疸；这种情况可能进展为暴发性肝坏死，并可能致命。服用 ACE 抑制剂（包括曲多普利）的患者如果出现黄疸或肝酶显著升高，应停药并接受适当的监测。妊娠中晚期使用作用于肾素-血管紧张素系统的药物会降低胎儿肾功能，增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。由此导致的羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼畸形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全、无尿、低血压、肾衰竭和死亡。动物研究：在犬类中，口服1000 mg/kg剂量未导致死亡，也未观察到异常临床症状。在大鼠中，口服5000 mg/kg剂量导致低死亡率（5只雄性中1只死亡；雌性0只死亡）。本研究对Sprague-Dawley雌性大鼠进行了围产期和产后研究，从妊娠第17天至产后第21天，分别以3、30和300 mg/kg/天的剂量口服给予曲多普利。结果显示，30和300 mg/kg剂量组的子代肾盂扩张发生率增加，肾脏重量也显著增加，且两组子代的饮水量均高于对照组。各剂量组子代的体重增长均受到抑制，且与对照组相比，30和300 mg/kg剂量组子代产后0至4天的存活率略有下降。未观察到对子代其他产后发育（如分化、性成熟、反射、运动、情绪、学习能力和生殖能力）的不良影响。在第二代后代中未检测到不良反应。

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肝毒性
与其他ACE抑制剂一样，曲多普利与血清转氨酶升高发生率较低相关（
可能性评分：E（未经证实但怀疑是临床上明显的肝损伤的罕见原因））。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
由于尚无曲多普利在哺乳期使用的信息，因此可能更倾向于选择其他药物，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
曲多普利的血清蛋白结合率的降低率约为 80%（与浓度无关且不可饱和），而曲多普利拉的降低率为 65% 至 94%（与浓度相关且可饱和）。

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相互作用
某些吸入麻醉剂的降压作用可能被血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂（包括曲多普利）增强。
同时服用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 抑制剂（例如，替西罗莫司、西罗莫司、依维莫司）的患者发生血管性水肿的风险可能增加。
接受注射用金制剂（硫代苹果酸金钠）治疗并同时接受血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂（包括曲多普利）治疗的患者中，罕见地报告出现亚硝酸盐反应（症状包括面部潮红、恶心、呕吐和低血压）。
在接受注射用金制剂治疗的患者中，对于老年、血容量不足（包括接受利尿剂治疗的患者）或肾功能受损的患者，同时服用非甾体抗炎药 (NSAIDs)（包括选择性环氧合酶-2 (COX-2) 抑制剂）和血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂（包括曲多普利）可能导致肾功能恶化，甚至可能出现急性肾衰竭。这些影响通常是可逆的。接受曲多普利和 NSAID 治疗的患者应定期监测肾功能。NSAIDs 可能会减弱 ACE 抑制剂（包括曲多普利）的降压作用。
有关曲多普利的更多相互作用（完整）数据（共 9 项），请访问 HSDB 记录页面。

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非人类毒性值
小鼠（雄性）口服 LD50：4875 mg/kg
小鼠（雌性）口服 LD50： 3990毫克/千克

[1]. Trandolapril. An update of its pharmacology and therapeutic use in cardiovascular disorders. Drugs. 1998 Nov;56(5):871-93.

[2]. Combination therapy with paricalcitol and trandolapril reduces renal fibrosis in obstructive nephropathy. Kidney Int. 2009 Dec;76(12):1248-57.

[3]. Prevention of arterial structural alterations with verapamil and trandolapril and consequences for mechanical properties in spontaneously hypertensive rats. Eur J Pharmacol. 1998 Nov 13;361(1):51-60.

[4]. Trandolapril inhibits atherosclerosis in the Watanabe heritable hyperlipidemic rabbit. Hypertension. 1992 Oct;20(4):473-7.

治疗用途
/临床试验/ ClinicalTrials.gov 是一个注册库和结果数据库，收录了全球范围内由公共和私人机构资助的人体临床研究。该网站由美国国家医学图书馆 (NLM) 和美国国立卫生研究院 (NIH) 维护。ClinicalTrials.gov 上的每条记录都包含研究方案的摘要信息，包括：疾病或病症；干预措施（例如，正在研究的医疗产品、行为或程序）；研究的标题、描述和设计；参与要求（资格标准）；研究开展地点；研究地点的联系方式；以及其他健康网站相关信息的链接，例如 NLM 的 MedlinePlus（提供患者健康信息）和 PubMed（提供医学领域学术文章的引文和摘要）。数据库中包含曲多普利。
曲多普利片适用于治疗高血压。可单独使用，也可与其他抗高血压药物（例如氢氯噻嗪）联合使用。/美国产品标签包含/
曲多普利片适用于病情稳定的患者，这些患者存在左心室收缩功能障碍（通过室壁运动异常识别）的证据，或在急性心肌梗死后最初几天内出现充血性心力衰竭症状。对白种人患者使用曲多普利已被证明可以降低死亡风险（主要是心血管死亡）和降低心力衰竭相关住院风险。/美国产品标签包含/
血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂已用于治疗心力衰竭，通常与其他药物（例如强心苷、利尿剂和β受体阻滞剂）联合使用。/血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂；美国产品标签中未包含/
有关曲多普利（共6种）的更多治疗用途（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药物警告
/黑框警告/一旦发现怀孕，应尽快停用曲多普利。直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物可能对发育中的胎儿造成损伤甚至死亡。
据报道，接受包括曲多普利在内的血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂治疗的患者出现面部、四肢、嘴唇、舌头、声门和喉部的血管性水肿。0.13%的曲多普利治疗患者出现疑似血管性水肿或面部水肿的症状。4例病例中有2例危及生命，无需治疗或仅通过药物（皮质类固醇）治疗即可缓解。与喉头水肿相关的血管性水肿可能致命。如果出现喉鸣或面部、舌头或声门血管性水肿，应立即停止使用群多普利，并按照公认的医疗规范对患者进行治疗，密切观察直至肿胀消退。如果肿胀仅限于面部和嘴唇，通常无需治疗即可自行消退；抗组胺药可能有助于缓解症状。
在妊娠中晚期使用作用于肾素-血管紧张素系统的药物会降低胎儿肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。由此导致的羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼畸形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全、无尿、低血压、肾功能衰竭和死亡。一旦发现怀孕，应尽快停用群多普利。这些不良后果通常与妊娠中晚期使用此类药物有关。大多数流行病学研究在探讨妊娠早期使用降压药后胎儿畸形时，并未区分影响肾素-血管紧张素系统的药物与其他降压药。妊娠期对孕妇高血压进行适当管理对于优化母婴结局至关重要。/血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂/
与其他血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂一样，曲多普利很少引起单纯性高血压患者的低血压。但可能会出现症状性低血压；高危患者包括因长期使用利尿剂、饮食限盐、透析、腹泻或呕吐而导致严重容量和/或盐分丢失的患者。开始曲多普利治疗前应纠正容量和/或盐分丢失。显著的低血压可能与少尿和/或进行性氮质血症相关，罕见情况下还会导致急性肾功能衰竭和/或死亡，这种情况可能发生在心力衰竭患者（伴或不伴肾功能损害）中。对于心力衰竭患者，应在严密的医疗监护下，按照推荐剂量开始服用群多普利，并在治疗的前2周以及每次增加群多普利或利尿剂剂量时进行密切监测。缺血性心脏病、主动脉瓣狭窄或脑血管疾病患者也应避免发生低血压。
有关群多普利（共13条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
群多普利是无巯基ACE抑制剂群多普利拉的乙酯前药。曲多普利在肝脏中脱酯化为二酸代谢物曲多普利拉，其作为ACE抑制剂的活性约为母体化合物的八倍。ACE是一种肽基二肽酶，是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的组成部分。RAAS是一种维持体内平衡的机制，用于调节血液动力学、水和电解质平衡。交感神经兴奋或肾血压或血流量降低时，肾素会从肾脏近球小体颗粒细胞中释放。在血液中，肾素将循环中的血管紧张素原裂解为血管紧张素II（AT1），AT1随后被ACE裂解为血管紧张素II（AT2）。AT2通过多种机制升高血压。首先，它刺激肾上腺皮质分泌醛固酮。醛固酮到达肾单位的远曲小管（DCT）和集合管，通过增加细胞膜上的钠通道和钠钾ATP酶的数量，促进钠和水的重吸收。其次，血管紧张素II（ATII）刺激垂体后叶分泌血管加压素（也称为抗利尿激素或ADH）。ADH通过在远曲小管和集合管细胞顶端膜上插入水通道蛋白2（AQP2）通道，进一步促进肾脏对水的重吸收。第三，ATII通过直接收缩动脉血管升高血压。血管平滑肌细胞上的I型ATII受体受到刺激，引发一系列事件，最终导致肌细胞收缩和血管收缩。除了这些主要作用外，ATII还通过刺激下丘脑神经元诱发口渴反应。血管紧张素转换酶抑制剂（ACE抑制剂）抑制血管紧张素转换酶I（AT1）快速转化为血管紧张素转换酶II（AT2），并拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）诱导的血压升高。ACE（又称激肽酶II）也参与缓激肽（一种血管舒张剂）的酶促失活。抑制缓激肽的失活可提高缓激肽水平，并通过增强血管舒张和降低血压，进一步增强曲多普利拉的作用。曲多普利拉的降压作用是由于外周血管阻力降低所致，且不伴随尿氯、尿钾、尿水或尿钠排泄量的显著变化。

C24H34N2O5

430.54

430.246

87679-37-6

Trandolapril hydrochloride;87725-72-2;Trandolapril-d5;1356847-98-7

5484727

White to off-white solid powder

1.2±0.1 g/cm3

626.0±55.0 °C at 760 mmHg

122-123°C

332.4±31.5 °C

0.0±1.9 mmHg at 25°C

1.549

3.97

95.94

2

6

10

31

634

5

CCOC(=O)[C@H](CCC1=CC=CC=C1)N[C@@H](C)C(=O)N2[C@H]3CCCC[C@@H]3C[C@H]2C(=O)O

VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N

InChI=1S/C24H34N2O5/c1-3-31-24(30)19(14-13-17-9-5-4-6-10-17)25-16(2)22(27)26-20-12-8-7-11-18(20)15-21(26)23(28)29/h4-6,9-10,16,18-21,25H,3,7-8,11-15H2,1-2H3,(H,28,29)/t16-,18+,19-,20-,21-/m0/s1

(2S,3aR,7aS)-1-[(2S)-2-[[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoyl]-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroindole-2-carboxylic acid

RU 44570 Mavik RU-44570GoptenRU44570 Odrik

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~100 mg/mL (~232.27 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.83 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.83 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.83 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。