| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Thyrotropin receptor (TSHR). TSHR antagonist S37a binds directly to the TSHR. It is an inverse agonist capable of inhibiting the constitutive activity of the receptor. It blocks the activation of TSHR by multiple agonists, including thyrotropin (TSH) itself, the human monoclonal antibody M22, the murine monoclonal antibody KSAb1, and the small-molecule agonist C2. This broad antagonism effectively inhibits the downstream signaling cascade mediated by G proteins. In vitro, it inhibits cAMP accumulation with an IC₅0 of ~20 microM (hTSHR).
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| 体外研究 (In Vitro) |
TSHR 可被 TSHR 拮抗剂 S37a 抑制。在 HEK293 细胞中，mTSHR 和 hTSHR 的半衰期分别为 40 µM 和约 20 µM [1]。TSHR 拮抗剂 S37a 不仅阻断促甲状腺激素诱导的 TSHR 激活，还阻断变构小分子激动剂 C2、人单克隆 TSAb M22 和小鼠单克隆 KSAb1 的激活 [1]。
S37a 可直接抑制稳定表达 TSHR 受体的 HEK293 细胞中的 TSHR 活性。其对小鼠 TSHR 的 IC₅0 值为 40 uM，对人 TSHR 的 IC₅0 值约为 20 uM。这种选择性和效力证实该化合物能够干扰 TSH 诱导的环磷酸腺苷 (cAMP) 生成，而 cAMP 是 TSHR 的主要第二信使信号通路。此外，它还能抑制由单克隆 TSHR 自身抗体（M22 和 KSAb1）以及变构激动剂 C2 刺激的 cAMP 生成。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
TSHR拮抗剂S37a还能通过寡克隆TSAb抑制环磷酸腺苷的生成，这种TSAb在GO患者的血清中含量丰富[1]。TSHR拮抗剂S37a（10 mg/kg；灌胃）在小鼠中未显示毒性，口服生物利用度高达53%[1]。
S37a 可抑制 Graves 眼病患者血清中寡克隆 TSAb 诱导的环磷酸腺苷 (cAMP) 生成。在 SWISS (CD1) 小鼠中，经胃内灌注 (ig) 给予 10 mg/kg 的 S37a 后，未观察到明显的毒性，且口服生物利用度高达 53%。其体内阻断 TSHR 激活的能力可通过降低 TSAb 诱导的 cAMP 生成来证实，从而验证了其作为 GO 潜在治疗候选药物的潜力，其作用机制是通过抑制致病性自身抗体的刺激作用。 |
| 酶活实验 |
为了测定直接受体结合，采用竞争性结合试验。将表达TSHR的CHO细胞膜与[¹2⁵I]标记的牛TSH (bTSH)和不同浓度的S37a（0-200 uM）在室温下孵育2小时。使用未标记的bTSH测定非特异性结合。通过玻璃纤维滤膜过滤分离结合的放射性物质，并计数放射性。为了评估功能性拮抗作用，使用经TSH和该化合物处理的HEK293-TSHR细胞进行基于ELISA的cAMP测定。
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| 细胞实验 |
将稳定表达人TSHR的HEK293细胞接种于96孔板中。次日，用TSHR拮抗剂S37a（0.1-200 uM系列稀释）处理细胞，然后用0.1 mU/mL牛TSH刺激30分钟。通过细胞裂解终止反应。使用竞争性ELISA试剂盒，按照制造商的说明书测定细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平。在450 nm处读取吸光度值。根据剂量-反应曲线计算S37a抑制cAMP的IC₅0值。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型： SWISS (CD1) 小鼠 (38-43 g) [1]
剂量： 10 mg/kg 给药途径： po (口服灌胃) 实验结果： 口服生物利用度高达 53%，口服给药后的半衰期为 2.9 小时 (小时 (小时))。 体内实验方案采用体重38-43 g的SWISS (CD1)小鼠。TSHR拮抗剂S37a配制于溶剂（例如，10% DMSO、40% PEG300、5% Tween-80、45%生理盐水）中，并以10 mg/kg的剂量通过灌胃（ig）给药。在不同时间点（0、0.5、1、2、4、8、12、24小时）采集血样。分离血浆，并通过LC-MS/MS分析化合物浓度。给药后观察小鼠7-14天，以监测毒性反应。随后处死动物进行尸检。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
S37a在小鼠体内以10 mg/kg的剂量口服给药后，其口服生物利用度为53%。口服给药后，S37a的半衰期(t1/2)为2.9小时。其在DMSO中的溶解度为100 mg/mL，支持体内制剂的研制。该化合物的分子量为460.57。这些特性表明，S37a作为口服药物具有良好的药代动力学特征，其药物暴露量足以支持每日一次或两次给药，从而在GO动物模型中维持靶点结合和治疗效果。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
S37a在SWISS (CD1)小鼠中以10 mg/kg的单次口服剂量给药时未显示出明显的毒性。研究期间未报告任何毒性临床症状、显著体重减轻或死亡。实验结束后，对动物实施安乐死并进行尸检；主要器官未发现肉眼可见的异常。这些数据表明其具有良好的急性安全性。然而，仍需进行重复给药毒理学研究以进行进一步的临床开发。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
TSHR拮抗剂S37a是一种临床前研究工具化合物，尚未获批上市。它专门用于研究格雷夫斯眼病（GO）的病理生理机制。尽管它展现出良好的口服生物利用度和阻断TSHR激活的疗效，但尚未进入人体临床试验阶段。S37a是一种选择性小分子拮抗剂，为GO的治疗提供了一种替代生物制剂（单克隆抗体）的方案，为在受体水平上控制疾病提供了一种药理学工具。
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| 分子式 |
C25H19N2O3S2
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|---|---|
| 分子量 |
459.5600
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| 精确质量 |
460.091
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| CAS号 |
2143452-20-2
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| 相关CAS号 |
TSHR antagonist S37b;2143452-22-4
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| PubChem CID |
132083268
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| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
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| LogP |
3.8
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| tPSA |
117
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
2
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| 重原子数目 |
32
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| 分子复杂度/Complexity |
907
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| 定义原子立体中心数目 |
7
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| SMILES |
S1C2=C([C](C3C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=3[H])[C@@]3([H])[C@]1([H])[C@@]1([H])C([H])([H])[C@]3([H])[C@@]3([H])C(N(C4C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=4[H])C([C@@]13[H])=O)=O)SC(N2[H])=O |^1:3|
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| InChi Key |
YGFJFPYQZCZNIH-HSXTZPDUSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H20N2O3S2/c28-23-18-14-11-15(19(18)24(29)27(23)13-9-5-2-6-10-13)20-17(14)16(12-7-3-1-4-8-12)21-22(31-20)26-25(30)32-21/h1-10,14-20H,11H2,(H,26,30)/t14-,15-,16-,17-,18+,19-,20-/m0/s1
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| 化学名 |
(1S,2S,9R,10S,11R,12R,16R)-9,14-diphenyl-3,7-dithia-5,14-diazapentacyclo[9.5.1.02,10.04,8.012,16]heptadec-4(8)-ene-6,13,15-trione
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~217.12 mM)
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.43 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (5.43 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.43 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1760 mL | 10.8800 mL | 21.7599 mL | |
| 5 mM | 0.4352 mL | 2.1760 mL | 4.3520 mL | |
| 10 mM | 0.2176 mL | 1.0880 mL | 2.1760 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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