| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
FASN[1][2].
TVB-3664 targets fatty acid synthase (FASN). It is a potent and selective inhibitor that binds to and blocks the enzymatic activity of FASN. This prevents the synthesis of palmitate, a key fatty acid required for membrane formation, cell signaling, and protein palmitoylation. The compound's high oral bioavailability and potency make it a promising candidate for therapeutic development. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在CaCo2、HT29和LIM2405细胞系中，TVB-3664（0-1 μM，7天）表现出抗肿瘤活性[1]。TVB-3664可降低多种血液系统恶性肿瘤和实体瘤细胞系的活力[1]。体外实验表明，TVB-3664是FASN的强效抑制剂。它能抑制FASN，从而显著降低微管蛋白棕榈酰化和mRNA表达。该化合物的活性特征在于其对人和小鼠细胞中棕榈酸合成的IC50值均较低。
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| 体内研究 (In Vivo) |
经TVB-3664灌胃治疗4周后，肿瘤体积和重量显著降低（Pt 2614和Pt 2449PT组为3 mg/kg，Pt 2402和Pt 2449LM组为6 mg/kg）。在Pt 2614 PDX模型中，平均肿瘤重量分别降低了30%、37.5%和51.5%[1]。
体内正在评估TVB-3664的抗癌活性。作为一种高生物利用度的FASN抑制剂，它有望有效抑制多种动物模型中的肿瘤生长。该化合物抑制微管蛋白棕榈酰化的能力可能有助于其抗增殖作用。 |
| 酶活实验 |
TMA 分析[1]
对在肯塔基大学钱德勒医学中心接受手术的 I-IV 期结直肠癌患者的配对正常结肠黏膜和肿瘤组织进行 FASN 表达免疫反应性评分分析（TMA ID BH15991A，n = 57 例正常组织和 56 例肿瘤组织）。评分由病理学家盲法进行。免疫反应性评分由染色强度值（0，无染色；1，弱染色；2，中等染色；3，强染色）与阳性肿瘤细胞百分比值（0，无阳性细胞；1，0–10%；2，11–50%；3，51–100% 阳性）相乘得出。 核磁共振分析[1] 使用配备 3 mm 反向三共振 HCN 冷探头的 Agilent DD2 14.1 T 核磁共振波谱仪获得 NMR 谱图。一维质子谱在 288 kPa 下记录，采集时间为 2 s，弛豫延迟时间为 4 s，期间对残余 HOD 共振进行照射。一维 1H[13C]HSQC 谱的采集时间为 0.25 s，弛豫延迟时间为 1.75 s。使用内部 DSS-d6 作为化学位移参考和绝对定量。采用 MNOVA 进行 NMR 谱图处理。相位校正和基线校正后，使用 MNOVA 中的峰拟合程序对代谢物进行定量，并使用内部数据库进行归属。同位素异构体的定量以绝对值和分数富集度表示，如前所述。归属的代谢物根据 BCA 分析确定的蛋白质毫克数进行归一化。 TVB-3664 的体外酶或受体结合（非细胞）测定包括测量其对 FASN 酶活性的直接抑制作用。该检测方法使用纯化的重组脂肪酸合成酶（FASN）和荧光或放射性标记的底物来测量脂肪酸合成速率。将化合物与酶和底物一起孵育，并通过测量产物生成量的减少来确定IC50值。 |
| 细胞实验 |
细胞增殖实验[1]
细胞类型： CaCo2、HT29 和 LIM2405 细胞系。 测试浓度： 0-1 μM。 孵育时间： 7 天。 实验结果： 显示出抗肿瘤活性。 TVB-3664 的体外细胞实验采用依赖于从头脂肪合成的癌细胞系进行。用该化合物处理细胞，并通过将放射性标记的乙酸盐或葡萄糖掺入脂质中来测量棕榈酸酯的合成。通过蛋白质印迹法评估该化合物对微管蛋白棕榈酰化的影响。同时测量细胞活力和凋亡情况。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：采用NOD-SCID-IL2rg-/- (NSG)小鼠构建结直肠癌(CRC)患者来源异种移植(PDX)模型，所用标本取自接受原发性CRC或CRC转移灶切除手术的患者[1]。
剂量：3 mg/kg（Pt 2614和Pt 2449PT）或6 mg/kg（Pt 2402和Pt 2449LM）。 给药途径：每日一次，灌胃给药，持续4周。 实验结果：在 Pt 2614、Pt 2449PT 和 Pt 2402 PDX 模型中，肿瘤体积和肿瘤重量均显著降低，平均肿瘤重量分别降低了 30%、37.5% 和 51.5%。 组织取自于肯塔基大学医学中心接受手术的 II-IV 期结直肠癌 (CRC) 患者，所有患者均签署了知情同意书。PDX 模型采用杰克逊实验室提供的 6-8 周龄 NSG 小鼠 (NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgdim /SzJ)。所有操作均按照英国动物护理和使用委员会批准的方案进行。简而言之，将从男女 CRC 患者身上获取的 CRC 组织（2-5 mm）皮下植入其侧腹部，植入皮下预先在皮肤下创建的小囊袋中。已形成的肿瘤被标记为第 0 代 (G0)。将G0组的肿瘤组织切碎并与Matrigel混合，以确保组织在小鼠间均匀分布，并允许将等体积的肿瘤组织植入小鼠侧腹。为了保留临床CRC肿瘤的组织病理学和基因组特征，并重现CRC肿瘤对FASN抑制剂的不同反应，除Pt 2387病例在G2组接受治疗外，所有已建立的PDX模型均在G1组接受治疗。当肿瘤体积达到100 mm³时，根据动物体重和肿瘤大小对小鼠进行随机分组。为了评估单药治疗效果，治疗组（n = 5）和对照组（n = 5）每天通过灌胃给予TVB-3664（3–6 µg/kg）或载体（30% PEG400），持续4–6周。每周使用数字游标卡尺测量一次肿瘤大小，并使用公式TV = 宽度² × 长度 × 0.5²计算肿瘤体积，如前所述。实验结束时测量肿瘤重量。处死小鼠时，通过心脏穿刺采集血样。如前所述，小鼠禁食后，于处死前16小时腹腔注射2 g/kg体重的13C6-葡萄糖，以便利用SIRM追踪肿瘤细胞代谢物。注射1小时后，采集血样，并通过离心（4°C，3,500 × g，15分钟）分离血浆和血细胞。处死小鼠后，收集肿瘤组织用于免疫组化（IHC），并立即液氮速冻，用于蛋白质和代谢分析。[1] TVB-3664的体内动物实验采用小鼠异种移植瘤模型进行。将皮下肿瘤小鼠口服该化合物，并随时间测量肿瘤体积。通过分析肿瘤组织评估该化合物对肿瘤代谢和信号通路的影响。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
TVB-3664 的药代动力学 (PK) 特性表明其具有良好的口服生物利用度。该化合物旨在达到足够的靶组织浓度以抑制 FASN 活性。半衰期和清除率等具体 PK 参数在临床前研究中通过血浆样本的 LC-MS/MS 分析进行测定。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
TVB-3664的毒理学数据正在临床前研究中进行评估。作为一种脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂，其安全性对于其作为治疗药物的开发至关重要。该化合物在治疗剂量下通常耐受性良好。目前正在仔细评估其对正常脂质代谢的影响。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
脂肪酸合成酶 (FASN) 是从头合成脂肪的关键酶，在包括结直肠癌 (CRC) 在内的多种癌症中高表达；FASN 表达升高与预后不良相关。由 3-V Biosciences 开发的强效 FASN 抑制剂 (TVB) 已在体外和体内均显示出抗肿瘤活性，并在 I 期临床试验中证实了良好的耐受性。然而，与 FASN 抑制反应相关的 CRC 特征尚未完全阐明。我们评估了 TVB-3664 对 9 例 CRC 患者来源的异种移植瘤 (PDX) 中肿瘤生长的影响，并研究了与 CRC 对 FASN 抑制反应相关的分子和代谢变化。CRC 细胞和 PDX 对 FASN 抑制的敏感性存在显著差异。TVB-3664 治疗在 30% 的病例中显示出显著疗效（肿瘤体积缩小）。 TVB-3664的抗肿瘤活性与腺嘌呤核苷酸池的显著减少以及脂质组成的改变相关，包括脂肪酸和磷脂的显著减少，以及乳糖神经酰胺和鞘磷脂在对FASN抑制敏感的PDX模型中的增加。此外，Akt、Erk1/2和AMPK是与TVB改变相关的主要致癌通路。总之，我们证明一种新型TVB抑制剂在CRC中具有抗肿瘤活性，并且这种活性与Akt和Erk1/2致癌通路的激活降低以及肿瘤脂质组成的显著改变相关。进一步了解FASN敏感肿瘤的遗传和代谢特征可能有助于CRC患者的选择和个体化治疗。
参考文献：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29872506/ 其他信息：TVB-3664 是一种正在开发作为潜在抗癌药物的研究化合物。它可从化学品供应商处获得，用于临床前研究。 |
| 分子式 |
C25H23F3N4O2
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|---|---|
| 分子量 |
468.48
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| 精确质量 |
468.177
|
| 元素分析 |
C, 64.10; H, 4.95; F, 12.17; N, 11.96; O, 6.83
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| CAS号 |
2097262-58-1
|
| PubChem CID |
129101638
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| 密度 |
1.36±0.1 g/cm3(Predicted)
|
| 沸点 |
665.7±55.0 °C(Predicted)
|
| LogP |
3.8
|
| tPSA |
82Ų
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
34
|
| 分子复杂度/Complexity |
770
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
CC1=CC(=C(C=C1C2=C(NC(=N2)C(F)(F)F)COC)C(=O)N3CC(C3)C4=CC=C(C=C4)C#N)C
|
| InChi Key |
YFEOVRCUSPPGFZ-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C25H23F3N4O2/c1-14-8-15(2)20(9-19(14)22-21(13-34-3)30-24(31-22)25(26,27)28)23(33)32-11-18(12-32)17-6-4-16(10-29)5-7-17/h4-9,18H,11-13H2,1-3H3,(H,30,31)
|
| 化学名 |
4-(1-(5-(4-(methoxymethyl)-2-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-5-yl)-2,4-dimethylbenzoyl)azetidin-3-yl)benzonitrile
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| 别名 |
TVB3664; TVB 3664; TVB-3664
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~10 mg/mL (~21.35 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.34 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.44 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.44 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1346 mL | 10.6728 mL | 21.3456 mL | |
| 5 mM | 0.4269 mL | 2.1346 mL | 4.2691 mL | |
| 10 mM | 0.2135 mL | 1.0673 mL | 2.1346 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
脂肪抑制素氢溴酸盐
Denifanstat (TVB-2640)
奥利司他
TVB-3166
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