| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
HIV; non-nucleoside reverse transcriptase
Ulonivirine targets HIV-1 reverse transcriptase, an enzyme essential for the viral life cycle. As a non-nucleoside inhibitor, it binds to an allosteric site on the enzyme, distinct from the active site where nucleoside analogs bind. This binding induces a conformational change that inhibits the enzyme's polymerase activity, thereby preventing viral replication. It has potent activity against multiple HIV-1 subtypes and common NNRTI-resistant mutant viruses. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
MK-8507 是一种新型 HIV-1 非核苷类逆转录酶抑制剂，目前正在开发用于治疗 HIV-1 感染。MK-8507 在体外具有很高的抗病毒活性，其药代动力学 (PK) 特性支持每周一次给药[1]。
体外研究表明，乌洛尼韦林具有很高的抗病毒活性。它对多种 HIV-1 临床分离株均表现出强效活性，包括对其他非核苷类逆转录酶抑制剂 (NNRTI) 耐药的毒株。现有资料中未提供具体的 EC50 值，但乌洛尼韦林被描述为具有良好耐药谱的新一代 NNRTI。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
共纳入18名受试者（每组6名）。在所评估的剂量范围内，给药后7天HIV-1 RNA平均下降范围约为1.2至1.5 log10拷贝/mL。一名患者在给药后14天出现病毒反弹，并伴有F227C逆转录酶变异株的出现（通过链终止法测序）；该变异株在另一名受试者中通过超深度测序发现，是一种新出现的少数变异株。MK-8507的药代动力学特征通常与剂量成正比，与既往研究中未感染HIV-1的受试者的观察结果相似；本研究中MK-8507的平均半衰期为56-69小时。所有剂量下MK-8507的耐受性普遍良好[1]。
乌洛尼韦林已在临床试验中进行体内研究。它正在开发为包含伊斯拉曲韦和乌洛尼韦林的联合疗法（MK-8591B）。已在未经治疗的 HIV-1 感染成人中开展了 IIb 期研究，结果显示该药物具有良好的安全性和耐受性。该化合物的药代动力学特性支持每周一次口服给药。 |
| 酶活实验 |
乌洛尼韦林的无细胞检测方法是通过测量其对HIV-1逆转录酶活性的抑制作用来进行的。在该检测中，将酶与模板引物和核苷酸在不同浓度的化合物存在下进行孵育。测量核苷酸掺入正在延伸的DNA链的量，并计算IC50值。不提供具体的IC50值。
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| 细胞实验 |
乌洛尼韦林的细胞活性检测通常包括评估其在HIV-1感染细胞系中的抗病毒活性。将细胞感染HIV-1病毒后，用不同浓度的化合物处理。通过定量病毒p24抗原或检测病毒RNA的产生来评估病毒复制情况。化合物的效力和选择性指数由此检测确定。
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| 动物实验 |
在三个连续的试验组中，年龄在 18 至 60 岁之间、基线血浆 HIV-1 RNA ≥10,000 拷贝/mL 且 CD4+ T 细胞计数 >200/mm3 的受试者在空腹状态下单次口服 40、80 或 600 mg 的 MK-8507。受试者在给药后至少接受 7 天的 HIV-1 RNA 检测、14 天的药代动力学 (PK) 检测以及 21 天的安全性和耐受性评估。[1]药代动力学[1]采用蛋白质沉淀法提取血浆中的 MK-8507，并由 Merck & Co., Inc.（位于宾夕法尼亚州西点市）使用液液萃取法分离分析物，然后进行液相色谱-串联质谱检测。定量下限为 1.0 ng/mL (2.03 nM)，线性校准范围为 1.0 至 1000 ng/mL。所有药代动力学参数值均采用 Phoenix WinNonlin Professional 软件（版本 6.3；Certara，Princeton，NJ）进行非房室模型分析计算。最大血浆浓度 (Cmax)、168 小时血浆浓度 (C168hr) 和达峰时间 (Tmax) 均由观察到的血浆浓度-时间数据生成。采用线性梯形法计算浓度-时间曲线下面积（AUC0-∞），采用对数梯形法计算浓度-时间曲线下面积（线性上升/对数下降），分别计算浓度上升和下降阶段的AUC0-168。
采用非线性最小二乘法，利用Emax模型，分析MK-8507 C168hr与给药后168小时（7天）血浆HIV-1 RNA水平较基线的降低之间的相关性，从而评估药代动力学/药效学（PK/PD）关系。非线性最小二乘分析使用R软件（版本3.6.3；R统计计算基金会，维也纳，奥地利。网址：https://www.R-project.org/）进行。 现有文献中未描述乌洛尼韦林的体内动物实验。作为一种已进入临床试验的化合物，其在HIV感染动物模型中的临床前研究可能对其研发有所贡献。但是，并未提供具体的协议和数据。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
表 44 总结了 MK-8507 在血浆中的药代动力学特征，图 1B 显示了血浆浓度-时间曲线。MK-8507 的药代动力学特征通常呈剂量依赖性。各剂量组的 MK-8507 平均终末血浆半衰期为 56 至 69 小时。[1] 图 1C 显示了各剂量组每周谷浓度（Ctrough，C168hr）与 7 天时 HIV-1 RNA 较基线变化的散点图。总体而言，大多数数据点似乎位于暴露-反应曲线的平坦、最大效应部分，但在 40 mg 剂量下，C168hr 范围的低端存在反应性降低的趋势。[1]
乌洛尼韦林具有支持每周一次给药的药代动力学特性。它是一种口服活性化合物。现有资料中未提供半衰期、生物利用度和代谢等具体参数。该药物正在开发用于口服给药。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
MK-8507总体耐受性良好，无受试者因不良事件（AE）退出研究。7名受试者共发生10例不良事件。最常见的不良事件为鼻咽炎（n = 3，2例中度，1例轻度）和头痛（n = 3，2例中度，1例轻度）。在10例不良事件中，研究者认为仅有3例头痛与研究药物相关。生命体征、心电图或实验室检查均未发现具有临床意义的趋势。一名接受600 mg MK-8507治疗的受试者在开始标准抗逆转录病毒治疗（SOC ART）后被诊断为弥漫性大B细胞淋巴瘤；该严重不良事件被认为与研究药物无关，该受试者已康复但遗留后遗症。所有其他不良事件均为轻度或中度，并在研究结束时消退。[1]
乌洛尼韦林的毒性数据表明，其在II期研究中显示出良好的安全性和耐受性。现有资料并未详细说明具体的不良反应。作为一种研究性药物，其完整的安全性仍在评估中。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
结论：MK-8507 具有强大的抗病毒活性、良好的药代动力学特性和耐受性，支持其作为 HIV-1 完整每周一次口服治疗方案的一部分继续开发；联合治疗可以减少耐药变异株的出现。[1]
乌洛尼韦林（CAS：1591823-76-5）是一种用于治疗 HIV-1 的新一代非核苷类逆转录酶抑制剂 (NNRTI)。它也被称为 MK-8507。该化合物对多种 HIV-1 亚型和 NNRTI 耐药突变株具有强效的体外活性。它正在被开发用于治疗 HIV-1 感染，其药代动力学特性支持每周一次给药。 |
| 分子式 |
C18H8CLF6N5O3
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|---|---|
| 分子量 |
491.731243133545
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| 精确质量 |
491.021
|
| 元素分析 |
C, 43.97; H, 1.64; Cl, 7.21; F, 23.18; N, 14.24; O, 9.76
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| CAS号 |
1591823-76-5
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| PubChem CID |
73505111
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| 外观&性状 |
White to light yellow solid powder
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| LogP |
2.7
|
| tPSA |
107
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
12
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
33
|
| 分子复杂度/Complexity |
1020
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
C(#N)C1=CC(OC2C(=O)N(CC3=NNC(=O)C(C(F)(F)F)=C3)C=NC=2C(F)(F)F)=CC(Cl)=C1
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| InChi Key |
YSFHLBYWQCLYIY-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C18H8ClF6N5O3/c19-9-1-8(5-26)2-11(3-9)33-13-14(18(23,24)25)27-7-30(16(13)32)6-10-4-12(17(20,21)22)15(31)29-28-10/h1-4,7H,6H2,(H,29,31)
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| 化学名 |
3-chloro-5-{[6-oxo-1-{[6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6- dihydropyridazin-3-yl]methyl}-4-(trifluoromethyl)-1,6- dihydropyrimidin-5-yl]oxy}benzonitrile
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| 别名 |
MK8507; MK-8507; Ulonivirine; 1591823-76-5; 4NS011EGKZ; 3-chloro-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-3-yl)methyl)-4-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile; UNII-4NS011EGKZ; MK8507; WHO 12037; MK 8507
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~250 mg/mL (~508.41 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 2.08 mg/mL (4.23 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.23 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0336 mL | 10.1682 mL | 20.3364 mL | |
| 5 mM | 0.4067 mL | 2.0336 mL | 4.0673 mL | |
| 10 mM | 0.2034 mL | 1.0168 mL | 2.0336 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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