Uridine triacetate   中文名称: 2',3',5'-三乙酰尿苷

Uridine triacetate is a prodrug of uridine, which is the active metabolite. Uridine is a naturally occurring nucleoside that plays a critical role in pyrimidine metabolism and is a precursor for RNA synthesis. In hereditary orotic aciduria, a deficiency of uridine monophosphate synthase (UMPS) leads to impaired pyrimidine synthesis. Uridine supplementation bypasses this metabolic block by providing an exogenous source of uridine. In fluorouracil or capecitabine toxicity, uridine competes with fluorouracil metabolites, reducing their incorporation into RNA and DNA and thereby decreasing toxicity.

在过表达ENT1和ENT2的HeLa细胞中，尿苷三乙酸酯抑制[3H]尿苷的吸收，IC50值分别为228.4 μM和28.4 μM [4]。
体外实验表明，尿苷三乙酸酯是一种前药，可通过脱乙酰化转化为尿苷。释放的尿苷被细胞吸收并参与嘧啶代谢。其活性特征在于能够提高细胞内尿苷水平并促进RNA合成。尿苷三乙酸酯比尿苷更易脂溶，且不易被尿苷磷酸化酶降解，从而提高了其口服生物利用度。

研究表明，每8小时口服一次尿苷三乙酸酯（2 g/kg），共15次，可提高5-氟尿嘧啶（5-FU）过量小鼠的存活率并降低其毒性[3]。此外，每8小时口服一次尿苷三乙酸酯（2 g/kg），共15次，可降低5-FU的毒性并提高DPD缺陷小鼠的存活率[3]。体内研究表明，尿苷三乙酸酯可有效治疗遗传性乳清酸尿症，并用于控制氟尿嘧啶或卡培他滨的过量或毒性。每8小时口服一次尿苷三乙酸酯（2 g/kg），共15次，可降低5-FU的毒性并提高DPD缺陷小鼠的存活率。该化合物已获得FDA批准用于上述适应症。

体外酶/受体结合（非细胞）试验不适用于尿苷三乙酸酯，因为它是一种前药，不直接与酶或受体相互作用。它的活性是通过转化为尿苷（一种天然代谢物）来实现的。

体外细胞实验中，尿苷三乙酸酯的作用机制包括用该化合物处理细胞并测量细胞内尿苷水平。细胞用不同浓度的尿苷三乙酸酯处理，并采用放射性标记或质谱法评估尿苷的摄取和掺入RNA的情况。此外，还通过细胞实验评估了该化合物对氟尿嘧啶毒性的细胞保护作用。

动物/疾病模型： 5-FU 过量（腹腔注射，300 mg/kg）BALB/c 小鼠模型 [3]
剂量： 2 g/kg
给药途径： 灌胃（po），每 8 小时一次，共 15 次。
实验结果： 分别在 24、48、72、96、120 和 144 小时开始给药的各组存活率分别提高至 90%、60%、30%、20%、0% 和 0%。

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动物/疾病模型： 5-乙炔基尿嘧啶诱导（腹腔注射，2 mg/kg）DPD（二氢嘧啶脱氢酶）缺陷小鼠模型[3]
剂量： 2 g/kg
给药途径： 灌胃（po），每8小时一次，共15次。
实验结果： 5-FU给药后4小时，存活率提高至100%；24小时内，存活率提高至80%。在分别于 48、72、96、120 和 144 小时内开始治疗的各组中，存活率分别提高至 40%、50%、20%、30% 和 0%。
尿苷三乙酸酯的体内动物实验是在氟尿嘧啶毒性和遗传性乳清酸尿症的动物模型中进行的。尿苷三乙酸酯经口服给药，并评估存活率、毒性标志物和代谢参数。此外，还进行了人体临床研究以支持 FDA 的批准。

吸收、分布和排泄
口服后，尿苷的血浆浓度通常在 2 至 3 小时内达到峰值。尿酸盐经肾脏排泄，并在大多数组织中通过正常的嘧啶代谢途径进行代谢。循环中的尿苷通过特定的核苷转运蛋白被哺乳动物细胞摄取，并可穿过血脑屏障。代谢/代谢物 口服后，尿苷三乙酸酯在体内经非特异性酯酶脱乙酰化，生成尿苷并进入血液循环。生物半衰期 2 至 2.5 小时
尿苷三乙酸酯具有良好的口服生物利用度，在肠道中吸收良好。口服后，它被有效吸收并迅速脱乙酰化释放尿苷。释放的尿苷进入血液循环并被细胞摄取。临床研究可提供详细的药代动力学参数，包括 Cmax、Tmax、AUC 和半衰期。

已开展临床前和临床毒理学研究，以评估尿苷三乙酸酯的安全性。该化合物在治疗剂量下耐受性良好。尿苷三乙酸酯已获FDA批准用于治疗遗传性乳清酸尿症以及紧急治疗氟尿嘧啶或卡培他滨过量或中毒，表明其在这些适应症中具有良好的安全性。

[1]. Ma WW, et al. Emergency use of uridine triacetate for the prevention and treatment of life-threatening 5-fluorouracil and capecitabine toxicity. Cancer. 2017 Jan 1;123(2):345-356.
[2]. Cada DJ, et al. Uridine Triacetate. Hosp Pharm. 2016 Jun;51(6):484-8.
[3]. Rolando A G Garcia, et al. Prompt treatment with uridine triacetate improves survival and reduces toxicity due to fluorouracil and capecitabine overdose or dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency. Toxicol Appl Pharmacol. 2018 Aug 15;353:67-73.
[4]. Siennah R Miller, et al. Predicting Drug Interactions with Human Equilibrative Nucleoside Transporters 1 and 2 Using Functional Knockout Cell Lines and Bayesian Modeling. Mol Pharmacol. 2021 Feb;99(2):147-162.

尿苷三乙酸酯是一种乙酸酯，是尿嘧啶的衍生物，其中三个羟基氢被乙酸基团取代。作为尿苷的前药，它用于治疗遗传性乳清酸尿症和控制氟尿嘧啶中毒。它具有多种功能，包括作为前药、神经保护剂和孤儿药。它属于尿苷类化合物，是一种乙酸酯。尿苷三乙酸酯，曾用名维斯尿苷（Vestouridine），是一种口服有效的天然核苷尿苷前药。它用于治疗遗传性乳清酸尿症（商品名：Xuriden）或紧急治疗氟尿嘧啶或卡培他滨过量或中毒（商品名：Vistogard）。它以尿苷三乙酸酯的形式给药，因为与等摩尔剂量的尿苷相比，这种形式可使进入体循环的尿苷量增加4至6倍。尿苷三乙酸酯用于治疗或预防氟尿嘧啶和其他抗代谢药物相关的毒性时，其作用机制是与5-氟尿嘧啶（5-FU）代谢物竞争掺入非癌细胞的遗传物质中。它能降低两种细胞毒性中间体——5-氟-2'-脱氧尿苷-5'-单磷酸（FdUMP）和5-氟尿苷三磷酸（FUTP）——相关的毒性和细胞死亡。通常情况下，FdUMP抑制胸苷酸合成酶，而胸苷酸合成酶对于胸苷合成以及DNA复制和修复至关重要；FUTP掺入RNA中，导致RNA链缺陷。因此，这些代谢物可引起多种不良反应，例如中性粒细胞减少症、黏膜炎、腹泻和手足综合征。与其他许多抗肿瘤药物一样，这些副作用限制了5-FU的剂量，从而影响其治疗效果。通过预先给予尿苷（以前药尿苷三乙酸盐的形式），可以提高5-氟尿嘧啶（5-FU）的给药剂量，从而提高疗效并减少毒副作用。如果在开始治疗后96小时内出现严重副作用，尿苷三乙酸盐也可作为抢救治疗。尿苷三乙酸盐还用于治疗遗传性乳清酸尿症，也称为尿苷单磷酸合成酶缺乏症。这种罕见的先天性常染色体隐性遗传性嘧啶代谢紊乱是由尿苷单磷酸合成酶（UMPS）缺乏引起的。UMPS是一种双功能酶，催化从头合成嘧啶途径的最后两个步骤。由于UMPS缺乏，患者会出现全身性嘧啶核苷酸缺乏，这解释了该疾病的大部分症状。此外，从头合成嘧啶途径产生的乳清酸无法转化为尿苷单磷酸（UMP），而是随尿液排出，因此得名“乳清酸尿症”。而且，尿液中的乳清酸结晶可引起梗阻性尿路感染。当以尿苷三乙酸酯前药的形式给药时，几乎所有细胞都能利用尿苷合成尿苷核苷酸，从而补偿遗传性乳清酸尿症患者尿苷核苷酸合成的遗传缺陷。当细胞内尿苷核苷酸水平恢复正常时，反馈抑制作用会减少乳清酸的过度生成，从而减少尿液中乳清酸的排泄。尿苷三乙酸酯是一种合成的尿苷前药，可在体内转化为尿苷。尿酸是一种嘧啶核苷酸，已被用于治疗多种疾病，包括抑郁症和遗传性肌病。 （NCI04）

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药物适应症
尿苷三乙酸酯以商品名 Xuriden（FDA 批准）上市，用于治疗遗传性乳清酸尿症。尿苷三乙酸酯以商品名 Vistogard（FDA 批准）上市，用于在以下情况下紧急治疗成人和儿童患者：氟尿嘧啶或卡培他滨过量后，无论是否存在症状；或在停用氟尿嘧啶或卡培他滨后 96 小时内出现影响心脏或中枢神经系统的早期发作、严重或危及生命的毒性，和/或早期发作的异常严重不良反应（例如，胃肠道毒性和/或中性粒细胞减少症）。
FDA 标签

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作用机制
三乙酸尿苷是一种合成的尿苷前药，可在体内转化为尿苷。当三乙酸尿苷用于治疗或预防与氟尿嘧啶和其他抗代谢药物相关的毒性时，其作用机制涉及与 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 代谢物竞争性掺入非癌细胞的遗传物质中。它能降低两种细胞毒性中间体——5-氟-2'-脱氧尿苷-5'-单磷酸（FdUMP）和5-氟尿苷三磷酸（FUTP）——相关的毒性和细胞死亡。通过预先给予尿苷（以前药尿苷三乙酸酯的形式），可以递送更高剂量的5-氟尿嘧啶（5-FU），从而提高疗效并减少中性粒细胞减少症、黏膜炎、腹泻和手足综合征等毒副作用。尿苷三乙酸酯还可用作遗传性乳清酸尿症（也称为尿苷单磷酸合成酶（UMPS）缺乏症）的替代疗法。尿嘧啶核苷酸合成酶（UMPS）缺乏症患者表现出嘧啶核苷酸的全身性缺乏，这解释了该疾病的大部分症状。此外，通过从头嘧啶合成途径产生的乳清酸无法转化为尿嘧啶核苷酸（UMP），而是随尿液排出，因此该疾病俗称“乳清酸尿症”。而且，尿液中的乳清酸结晶可引起梗阻性尿路感染。当以尿苷三乙酸酯（一种前药）的形式给药时，几乎所有细胞都能利用尿苷合成尿嘧啶核苷酸，从而补偿遗传性乳清酸尿症患者的合成基因缺陷。
尿苷三乙酸酯也称为2',3',5'-三乙酰尿苷、Vistonuridine和PN401。它以商品名Xuriden获得FDA批准，用于治疗遗传性乳清酸尿症。它也被批准用于紧急治疗氟尿嘧啶或卡培他滨过量或中毒。作为尿苷的口服活性前药，它为这些适应症提供了一种有价值的治疗选择。

C15H18N2O9

370.3114

370.101

4105-38-8

20058

White to off-white solid powder

1.4±0.1 g/cm3

124-134ºC

1.552

-0.11

142.99

1

9

8

26

660

4

O1[C@]([H])(C([H])([C@]([H])([C@@]1([H])C([H])([H])OC(C([H])([H])[H])=O)OC(C([H])([H])[H])=O)OC(C([H])([H])[H])=O)N1C([H])=C([H])C(N([H])C1=O)=O

AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N

InChI=1S/C15H18N2O9/c1-7(18)23-6-10-12(24-8(2)19)13(25-9(3)20)14(26-10)17-5-4-11(21)16-15(17)22/h4-5,10,12-14H,6H2,1-3H3,(H,16,21,22)/t10-,12-,13-,14-/m1/s1

[(2R,3R,4R,5R)-3,4-diacetyloxy-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl acetate

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ≥ 100 mg/mL (~270.04 mM)
H2O : ~10 mg/mL (~27.00 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.75 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.75 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.75 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 24 mg/mL (64.81 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。