| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
URMC-099 targets mixed-lineage kinases (MLKs), including MLK1, MLK2, MLK3, and DLK. MLKs are a family of serine/threonine protein kinases that play a critical role in stress-activated signaling pathways, including the JNK and p38 MAPK pathways. These pathways are involved in neuronal death, inflammation, and synaptic dysfunction in neurodegenerative diseases. URMC-099 also inhibits LRRK2, a kinase associated with Parkinson's disease. By inhibiting MLKs and LRRK2, URMC-099 modulates neuroinflammatory and neurodegenerative pathways. Its IC50 values are 19 nM (MLK1), 42 nM (MLK2), 14 nM (MLK3), 150 nM (DLK), and 11 nM (LRRK2).
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| 体外研究 (In Vitro) |
本研究探讨了URMC-099 (URMC099) 对表达eGFP (eGFP8.4) 的“脑归巢”MDA-MB-231 BR细胞及其衍生细胞系体外增殖的影响。实验采用载体和200 nM URMC-099处理细胞。URMC-099处理组的细胞生长速率与载体处理组相当。所有处理组的细胞存活率均高于99% [2]。
体外实验表明，URMC-099是MLK1、MLK2、MLK3、DLK和LRRK2的强效抑制剂。该化合物对MLK3的抑制IC50值为14 nM，对LRRK2的抑制IC50值为11 nM。其效力和选择性已通过使用纯化重组激酶的激酶活性测定进行了表征。在基于细胞的检测中，已证实该化合物能够调节 JNK 和 p38 MAPK 信号传导。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
URMC-099 在 C57BL/6 小鼠（10 mg/kg，口服；10 mg/kg，静脉注射）和 C57BL/6 小鼠（10 mg/kg，静脉注射）中的末端消除半衰期分别为 1.92 小时、2.14 小时和 2.72 小时[1]。本研究采用成熟的乳腺癌脑转移小鼠异种移植模型，考察了 URMC-099 对体内肿瘤形成的影响。实验中使用免疫缺陷的裸鼠（nu/nu），将 eGFP8.4 细胞注射到小鼠左心室后，每 12 小时给予小鼠载体或 URMC-099（10 mg/kg），持续 20 天。由于已证实该剂量URMC-099足以抑制小鼠体内的MLK3，且具有较强的血脑屏障穿透性，并能有效抑制脑组织中Jun N端激酶（JNK）的磷酸化，因此选择该剂量。于第21天处死小鼠并测定脑转移瘤（BM）数量。每个治疗组包含15只小鼠。60%的小鼠出现脑转移瘤，这与其他研究者先前使用该异种移植模型的研究结果一致。URMC-099治疗显著增加了小鼠脑转移瘤的总数（p<0.05，双尾t检验）。微转移瘤的分布模式与总体脑转移瘤的分布模式相似。接受载体或URMC-099治疗的小鼠体内大转移灶的数量无显著差异[2]。
在体内，URMC-099已被研究用于治疗帕金森病和HIV-1相关的神经认知障碍。其良好的口服生物利用度和脑渗透性使其适用于中枢神经系统应用。URMC-099在神经退行性疾病和神经炎症的临床前模型中已显示出神经保护作用。其对MLK和LRRK2的抑制作用提示其在帕金森病和其他神经退行性疾病中具有潜在的治疗应用价值。 |
| 酶活实验 |
URMC-099 的体外酶/受体结合（非细胞）活性测定包括使用纯化的重组激酶测定其对 MLK1、MLK2、MLK3、DLK 和 LRRK2 的抑制活性。激酶活性测定在不同浓度的 URMC-099 存在下，使用肽底物和 ATP 进行。通过定量底物的磷酸化来测定激酶活性，并根据抑制曲线计算 IC50 值。
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| 细胞实验 |
URMC-099 的体外细胞实验采用神经元细胞系或原代神经元进行。细胞经不同浓度的 URMC-099 处理后，评估细胞活力、凋亡和神经突生长情况。通过蛋白质印迹法检测 JNK 和 p38 MAPK 的磷酸化水平，以确认靶点抑制情况。此外，还评估了该化合物对各种应激源的神经保护作用。
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| 动物实验 |
URMC-099 的体内动物实验在帕金森病（例如 MPTP 或 6-OHDA 模型）和 HIV-1 相关神经认知障碍的动物模型中进行。URMC-099 采用口服给药，并评估行为学测试、神经炎症标志物和神经元存活情况。通过测量脑组织中的药物浓度和激酶抑制情况，证实该化合物的脑渗透性和靶点结合情况。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
URMC-099 具有良好的口服生物利用度和脑渗透性。该化合物的分子量为 421.54，分子式为 C27H27N5。它可溶于 DMSO（≥25 mg/mL）。临床前研究已提供了详细的药代动力学参数，包括 Cmax、Tmax、AUC 和半衰期。其良好的药代动力学特性支持其在中枢神经系统研究中的应用。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
已开展临床前毒理学研究以评估URMC-099的安全性。该化合物在动物模型中有效剂量下耐受性良好，现有文献未报道明显的脱靶毒性。其对MLK和LRRK2的选择性表明其具有良好的安全性，脱靶效应极小。然而，与所有激酶抑制剂一样，应考虑其对正常细胞功能的潜在靶向效应。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
抑制混合谱系激酶3
URMC-099 是一种研究化合物，主要用于研究混合谱系激酶和 LRRK2 在神经退行性疾病和神经炎症中的作用。它能有效抑制 MLK1、MLK2、MLK3、DLK 和 LRRK2，使其成为探索帕金森病、HIV-1 相关神经认知障碍和其他中枢神经系统疾病新疗法的宝贵工具。该化合物尚未获准用于临床。 |
| 分子式 |
C27H27N5
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|---|---|
| 分子量 |
421.5368
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| 精确质量 |
421.226
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| CAS号 |
1229582-33-5
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| PubChem CID |
54764565
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| 外观&性状 |
Off-white to yellow solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 折射率 |
1.711
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| LogP |
3.85
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| tPSA |
50.95
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
3
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
32
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| 分子复杂度/Complexity |
611
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
CN1CCN(CC1)CC2=CC=C(C=C2)C3=CC4=C(NC=C4C5=CC6=C(C=C5)NC=C6)N=C3
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| InChi Key |
QKKIWEILHCXECO-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C27H27N5/c1-31-10-12-32(13-11-31)18-19-2-4-20(5-3-19)23-15-24-25(17-30-27(24)29-16-23)21-6-7-26-22(14-21)8-9-28-26/h2-9,14-17,28H,10-13,18H2,1H3,(H,29,30)
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| 化学名 |
3-(1H-indol-5-yl)-5-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 33 mg/mL (~78.28 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.87 mg/mL (6.81 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.87 mg/mL (6.81 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 95% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.93 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.93 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将100μL 20.8mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 配方 5 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.93 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3723 mL | 11.8613 mL | 23.7225 mL | |
| 5 mM | 0.4745 mL | 2.3723 mL | 4.7445 mL | |
| 10 mM | 0.2372 mL | 1.1861 mL | 2.3723 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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