| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R). V-0219 acts as a positive allosteric modulator (PAM) of GLP-1R, enhancing the receptor's response to endogenous GLP-1 without directly activating the receptor on its own. This mechanism amplifies glucose-dependent insulin secretion, promotes satiety, and reduces food intake. Binding of V-0219 to an allosteric site on GLP-1R increases the affinity and/or efficacy of orthosteric GLP-1 binding.
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| 体外研究 (In Vitro) |
在无细胞生化分析中，V-0219 可增强表达人 GLP-1R 的细胞膜中 GLP-1 诱导的 cAMP 生成。通常，将细胞膜与不同浓度的 GLP-1（0-100 nM）孵育，同时加入或不加入固定浓度的 V-0219（例如 1-10 uM）。使用均相时间分辨荧光 (HTRF) 或基于 ELISA 的方法测定 cAMP 水平。正向变构调节 (PAM) 效应表现为 GLP-1 剂量反应曲线左移。在没有正构配体的情况下，该化合物没有显著的激动剂活性（最大效力低于 GLP-1 的 10%）。
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| 体内研究 (In Vivo) |
V-0219 能增强 INS-1 β 细胞的胰岛素分泌，EC50 为 0.25 nM。当在剂量反应曲线中加入固定浓度为 0.2 nM 的 GLP-1 时，在 0.1 nM 的 V-0219 浓度下观察到最佳反应，最大反应平台期为 0.1 nM，EC50 为 0.008 nM。在稳定表达 hGLP-1R 的 HEK293 细胞中，V-0219 能激活钙离子内流。cAMP 检测中 Emax 为 60%，表明其具有部分正向变构调节 (PAM) 活性。V-0219 对相关的 GPCR 或其他受体类别没有明显的脱靶活性。
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| 酶活实验 |
为了评估PAM对GLP-1R的活性，采用基于无细胞膜的cAMP检测方法。将表达重组人GLP-1R的HEK293或CHO细胞膜与V-0219（0.1 nM-10 uM）在亚最大浓度GLP-1（例如EC20-EC30，通常为0.2-1 nM）存在下孵育。使用HTRF或AlphaScreen技术测定cAMP的生成量。PAM活性的EC50定义为V-0219浓度达到GLP-1诱导的cAMP积累最大增强作用50%时的浓度。增强倍数和Emax值均相对于单独使用GLP-1计算。
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| 细胞实验 |
胰岛素分泌测定采用INS-1大鼠胰岛β细胞或原代小鼠胰岛进行。细胞培养于含10%胎牛血清（FBS）和β-巯基乙醇的RPMI 1640培养基中。进行分泌测定时，细胞先在低葡萄糖（2.8 mM）的Krebs-Ringer碳酸氢盐缓冲液（KRB）中预孵育1小时。然后，将细胞与V-0219（0.001-10 uM）和/或GLP-1（0.01-100 nM）在含刺激性葡萄糖（11.1-16.7 mM）的KRB中孵育1小时。收集上清液，并用ELISA法测定胰岛素浓度。计算胰岛素分泌增强的EC50值。使用 Fluo-4 AM 或类似的钙敏感染料通过荧光成像测量 hGLP-1R-HEK293 细胞中的钙流。
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| 动物实验 |
在正常和糖尿病啮齿动物中，V-0219 均表现出显著的体内活性，可减少食物摄入并改善葡萄糖代谢。该化合物在啮齿动物食物摄入和葡萄糖调节模型中显示出口服疗效。(S)-V-0219 是其活性对映体，可改善小鼠的高血糖症并抑制禁食小鼠的摄食行为。典型的研究设计包括急性口服葡萄糖耐量试验 (OGTT)、慢性给药研究（2-4 周）和食物摄入量测定。在 OGTT 中，小鼠禁食过夜，口服 V-0219（1-30 mg/kg），30 分钟后给予葡萄糖（2 g/kg），并在 120 分钟内测量血糖水平。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
V-0219 具有良好的口服生物利用度，支持口服给药作为预期给药途径。口服给药后，该化合物吸收迅速，在啮齿动物中，达峰时间 (Tmax) 通常在 0.5-2 小时内达到。在临床前动物模型中，其半衰期约为 2-6 小时，支持每日一次或两次给药。该化合物具有良好的血浆暴露量，并能分布至靶组织。(S) 对映体是活性成分。动物模型药代动力学研究表明，其暴露量与剂量呈正比，且血浆蛋白结合率低至中等。V-0219 主要由 CYP450 酶代谢，很可能是 CYP3A4。主要通过粪便和尿液排泄。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
临床前毒理学研究表明，V-0219 对其预期适应症具有可接受的安全范围。在动物模型中，该化合物在治疗剂量下通常耐受性良好，未见明显不良反应。由于其葡萄糖依赖性机制和较低的受体过度刺激风险，PAMs 预计可减少与 GLP-1R 激动剂相关的常见不良反应，例如恶心和胃肠道不适。用于研究时，应遵循标准实验室安全操作规程。详细的急性毒性和重复给药毒性数据尚未公开。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
V-0219 的发现和表征发表于《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry) 2022 年。该化合物在主要文献中也被称为化合物 9。(S) 对映体是具有生物活性的物质。V-0219 代表了一种通过口服 GLP-1R PAM 疗法治疗“糖尿病肥胖症”（与肥胖相关的糖尿病）的新方法，可能比注射型 GLP-1R 激动剂更具优势。该化合物尚未获准用于临床，仅供研究用途。其分子式为 C20H25F3N4O2。
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| 分子式 |
C20H25F3N4O2
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|---|---|
| 分子量 |
410.433315038681
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| 精确质量 |
410.193
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| CAS号 |
878453-71-5
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| 相关CAS号 |
V-0219 hydrochloride;2922283-73-4;(R)-V-0219 hydrochloride;(S)-V-0219 hydrochloride;(R)-V-0219;(S)-V-0219
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| PubChem CID |
6486002
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow ointment
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| LogP |
3
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| tPSA |
54.6
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| 氢键供体(HBD)数目 |
0
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| 氢键受体(HBA)数目 |
9
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
29
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| 分子复杂度/Complexity |
510
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
C1CC(CN(C1)CC2=NC(=NO2)C3=CC=C(C=C3)C(F)(F)F)CN4CCOCC4
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| InChi Key |
VFQGZIAZHIRPPQ-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C20H25F3N4O2/c21-20(22,23)17-5-3-16(4-6-17)19-24-18(29-25-19)14-27-7-1-2-15(13-27)12-26-8-10-28-11-9-26/h3-6,15H,1-2,7-14H2
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| 化学名 |
4-((1-((3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)piperidin-3-yl)methyl)morpholine
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| 别名 |
V0219 V-0219 V 0219
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~243.65 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.07 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.07 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.07 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4365 mL | 12.1823 mL | 24.3647 mL | |
| 5 mM | 0.4873 mL | 2.4365 mL | 4.8729 mL | |
| 10 mM | 0.2436 mL | 1.2182 mL | 2.4365 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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