Cyclooxygenase-1 (COX-1) (IC50: 116 ± 8 μM for Valdecoxib (SC65872), measured in sheep seminal vesicle microsomes) [1]
- Cyclooxygenase-2 (COX-2) (IC50: 0.14 ± 0.02 μM for Valdecoxib (SC65872), measured in LPS-stimulated human monocytes; selectivity ratio (COX-1/COX-2) = 829) [1]

化合物 2，valdecoxib，是一种非常强的、特异性的、口服活性的 COX-2 抑制剂，对 COX-1 的 IC50 值分别为 140 μM，对 COX-2 的 IC50 值分别为 5 nM[1]。 valdecoxib (10, 100 μM) 以剂量依赖性方式抑制 LPS 引起的内皮细胞增殖和 bFGF 的释放。在炎症情况下，伐地考昔通过 HMEC-1 促进 VEGF 的产生 [2]。

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1. 选择性COX抑制活性（人/羊细胞/组织）:
- COX-2抑制：LPS刺激的人单核细胞（1 μg/mL LPS，16小时）用伐地昔布（Valdecoxib, SC65872）（0.01-1 μM）处理30分钟，随后用花生四烯酸（100 μM）刺激15分钟。0.1 μM时，伐地昔布抑制COX-2介导的前列腺素E2（PGE2）生成达89±4%；0.5 μM时，抑制率达98±2% [1]
- COX-1 sparing效应：羊精囊微粒体（COX-1来源）用伐地昔布（10-200 μM）+花生四烯酸（100 μM）处理。即使在100 μM浓度下，伐地昔布仅抑制COX-1介导的血栓素B2（TXB2）生成22±3%，证实其对COX-1活性影响微弱[1]
2. 调节HMEC-1细胞生长因子：人微血管内皮细胞（HMEC-1）在常氧（21% O₂）或缺氧（1% O₂）条件下培养24小时，或用LPS（1 μg/mL）刺激24小时，同时用伐地昔布（1 μM、5 μM、10 μM）共处理:
- 缺氧诱导的VEGF分泌：10 μM 伐地昔布使VEGF减少42±4%（ELISA），VEGF mRNA减少39±3%（RT-PCR）[2]
- LPS诱导的bFGF分泌：10 μM 伐地昔布使bFGF减少38±3%（ELISA），bFGF mRNA减少35±2%（RT-PCR）[2]
- 细胞活力：MTT实验显示，浓度≤10 μM时无细胞毒性（活力≥对照组的90%）[2]

在急性抗炎实验中（大鼠角叉菜胶足垫水肿；ED50=10.2±1.4mg/kg），伐地昔布（化合物2）表现出很强的口服功效。伐地考昔的 ED50 为 0.032 ± 0.002 mg/kg/天，在大鼠佐剂关节炎模型中表现出持久的抗炎功效[1]。在长期应激的小鼠中，伐地昔布（10 mg/kg，腹膜内注射）极大地减少了行为和生化（氧化损伤）的改变[3]。

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1. 慢性应激大鼠模型中的保护作用：雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠（200-250 g）随机分为4组：对照组、慢性应激（CS）组、CS+伐地昔布1 mg/kg组、CS+伐地昔布5 mg/kg组、CS+伐地昔布10 mg/kg组（每组n=8）。通过每日束缚应激（2小时/天）+孤养21天诱导慢性应激，应激期间每日口服给予伐地昔布（Valdecoxib, SC65872）:
- 行为改善：10 mg/kg组的高架十字迷宫开放臂进入次数较CS组增加35±4%，旷场实验总移动距离增加42±5%，表明焦虑样行为减轻[3]
- 激素调节：10 mg/kg组血清皮质酮水平较CS组减少38±4%（456±35 ng/mL vs. 735±42 ng/mL）[3]
- 神经保护作用：10 mg/kg组海马脑源性神经营养因子（BDNF）蛋白水平较CS组增加35±4%；海马COX-2活性减少48±5%[3]

1. COX-1/COX-2活性测定实验（羊精囊腺和人单核细胞）:
- COX-1样本制备：通过差速离心（10,000×g 20分钟，再100,000×g 60分钟）从羊精囊腺中分离微粒体，重悬于含1 μM血红素的50 mM Tris-HCl缓冲液（pH 8.0）中。
- COX-2样本制备：通过密度梯度离心分离人外周血单核细胞，用LPS（1 μg/mL）刺激16小时诱导COX-2，裂解后离心（10,000×g 10分钟）收集上清液。
- 反应体系（200 μL）：COX-1实验：羊精囊微粒体+系列稀释的伐地昔布（Valdecoxib, SC65872）（10-200 μM）+100 μM花生四烯酸；COX-2实验：单核细胞上清液+伐地昔布（0.01-1 μM）+100 μM花生四烯酸。
- 孵育：混合物在37°C孵育15分钟，加入20 μL 1 M HCl终止反应。
- 检测：采用酶免疫测定（EIA）试剂盒检测TXB2（COX-1产物）和PGE2（COX-2产物）浓度。抑制率=（1 - 样品浓度/对照浓度）×100%，通过非线性回归计算IC50[1]

1. HMEC-1细胞生长因子与活力实验:
- 细胞培养：HMEC-1细胞在添加10%胎牛血清（FBS）、10 ng/mL EGF和1 μg/mL氢化可的松的MCDB 131培养基中，于37°C、5% CO₂条件下培养。
- 处理组:
- 常氧组：细胞在21% O₂中培养24小时，加/不加伐地昔布（Valdecoxib, SC65872）（1/5/10 μM）。
- 缺氧组：细胞在1% O₂（缺氧培养箱）中培养24小时，加/不加伐地昔布（1/5/10 μM）。
- LPS组：细胞用LPS（1 μg/mL）刺激24小时，加/不加伐地昔布（1/5/10 μM）。
- 生长因子检测：收集培养上清液，通过ELISA测定VEGF/bFGF浓度；从细胞中提取总RNA，逆转录为cDNA，使用VEGF、bFGF和GAPDH（内参基因）的特异性引物进行RT-PCR。
- 活力检测：细胞以5×10³个细胞/孔接种于96孔板，按上述条件处理后，加入MTT（5 mg/mL）孵育4小时，DMSO溶解甲臜，检测570 nm处吸光度[2]

配制于含0.5%甲基纤维素和0.025% Tween-20的溶液中；剂量为10.2 mg/kg；灌胃给药。
雄性Sprague-Dawley大鼠

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1.慢性应激大鼠模型：
-动物：雄性SD大鼠（200-250 g），n=40，随机分为对照组、CS组、CS+伐地考昔1/5/10 mg/kg组（每组n=8）。
-应激诱导：每日进行慢性应激处理，持续21天：2小时束缚应激（将大鼠置于透明塑料管中，直径6 cm × 长度20 cm）+ 22小时隔离饲养（单笼，30 cm × 20 cm × 25 cm）。对照组大鼠群养（每笼4只），不进行束缚处理。
- 药物配制：将伐地考昔溶解于 0.5% 羧甲基纤维素钠 (CMC-Na) 溶液中，配制成浓度分别为 0.1 mg/mL、0.5 mg/mL 和 1 mg/mL 的溶液。
- 给药：伐地考昔通过灌胃法（10 μL/g 体重）每日一次给药，在束缚应激前 30 分钟给药；对照组和 CS 组均灌胃 0.5% CMC-Na 溶液。
- 样本采集：于第 22 天处死大鼠。通过心脏穿刺采集血液用于皮质酮检测（ELISA）；切取海马用于脑源性神经营养因子 (BDNF) 测定（Western blot）和环氧合酶-2 (COX-2) 活性测定 [3]

吸收、分布和排泄
口服生物利用度为 83%。
伐地考昔主要通过肝脏代谢消除，不到 5% 的剂量以原形经尿液和粪便排出。约 70% 的剂量以代谢物的形式经尿液排出，约 20% 以伐地考昔 N-葡萄糖醛酸苷的形式排出。
86 升
口服清除率=6 升/小时
6-7 升/小时 [血液透析患者]
6-7 升/小时 [健康老年人]
在推荐剂量下，平均口服生物利用度为 83%。在临床剂量范围内，血浆峰浓度和血浆浓度-时间曲线下面积大致成正比。伐地考昔可与食物同服。伐地考昔与高脂餐同服后，血浆峰浓度和吸收程度不受影响。
达峰时间：约3小时。注：与高脂餐同服时，达峰时间延迟1至2小时。
口服伐地考昔后，稳态表观分布容积（Vss/F）约为86升。伐地考昔及其活性代谢物优先分布于红细胞，血药浓度与血浆浓度比约为2.5:1。该比例随时间和治疗血药浓度基本保持不变。
蛋白结合率：极高 (98%)。
有关伐地考昔（共 8 种代谢物）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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代谢/代谢物
肝脏代谢（涉及 CYP3A4 和 2C9）
在人血浆中已鉴定出一种伐地考昔的活性代谢物，其浓度约为伐地考昔的 10%。该代谢物是一种效力低于母体药物的 COX-2 特异性抑制剂，其代谢广泛，经尿液和粪便排泄的伐地考昔剂量不足 2%。由于其在体循环中的浓度较低，因此不太可能对伐地考昔的疗效产生显著影响。
在人体内，伐地考昔主要通过肝脏代谢，涉及P450同工酶（3A4和2C9）以及非P450依赖性途径（例如，葡萄糖醛酸化）。
已知的伐地考昔人体代谢产物包括4-[3-(3-羟苯基)-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]苯-1-磺酰胺和4-[5-(羟甲基)-3-苯基-1,2-噁唑-4-基]苯-1-磺酰胺。

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生物半衰期
8-11小时
消除半衰期：8至11小时。终末半衰期：8.11小时。

妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
由于长期心血管毒性，伐地考昔已被美国食品药品监督管理局 (FDA) 撤出美国市场。有限的信息表明，母乳中伐地考昔的浓度较低。由于关于哺乳期使用伐地考昔安全性的已发表经验较少，因此，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时，可能更倾向于选择其他药物。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
在分娩后平均 41.9 小时，40 位母亲接受了单次 40 mg 帕瑞昔布（伐地考昔的前体药物）的静脉注射。母乳喂养婴儿的新生儿适应性评分在给药后平均 21.8 小时恢复正常。
◉ 对泌乳和母乳的影响
一项研究比较了伐地考昔 20 mg 和安慰剂每日两次在剖宫产术后镇痛中减少阿片类药物用量的作用。所有患者均接受硬膜外芬太尼和布比卡因以及脊髓内吗啡镇痛。服用伐地考昔 (n = 25) 和安慰剂 (n = 23) 的母亲之间的母乳喂养成功率没有差异。

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蛋白结合
98%

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相互作用
与单独使用锂相比，伐地考昔显著降低了锂的血清清除率 (25%) 和肾清除率 (30%)，同时血清暴露量增加了 34%；因此，建议在同时使用伐地考昔时监测锂浓度，以发现锂中毒的迹象；然而，锂对伐地考昔的药代动力学没有影响。
在临床试验中，伐地考昔20 mg与酮康唑和氟康唑多次联合用药，与氟康唑联合用药时，伐地考昔的血浆暴露量增加了62%，与酮康唑联合用药时增加了38%。伐地考昔血浆浓度的增加是由于氟康唑和酮康唑通过抑制p450 2C9和3A4对伐地考昔的代谢所致。
伐地考昔40 mg每日两次，连续服用7天，与华法林1至8 mg每日一次的单次和多次交叉研究表明，华法林的血浆暴露量显著增加，凝血酶原时间（以INR衡量）也延长；虽然平均INR值仅略有增加，但个体INR值的日间变异性增加。建议在开始服用伐地考昔或改变剂量后的最初几周内监测 INR。
伐地考昔与血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂同时使用可能会降低 ACE 抑制剂的降压作用；此外，服用这些药物的患者发生肾衰竭的风险也会增加。
有关 VALDECOXIB 的更多相互作用（完整）数据（共 14 项），请访问 HSDB 记录页面。

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1. 体外细胞毒性：在常氧、缺氧或 LPS 刺激下，浓度高达 10 μM 的 Valdecoxib (SC65872) 处理 24 小时后，对 HMEC-1 细胞活力（MTT 法：活力 ≥90% vs. 对照组）无显著影响 [2]
2. 体内安全性：在为期 21 天的慢性应激大鼠研究中，口服 1-10 mg/kg 的 Valdecoxib 对大鼠体重（最终体重：285 ± 22 g（10 mg/kg 组）vs. 290 ± 25 g（对照组））或器官指数（肝脏/体重：3.3 ± 0.2% vs. 290 ± 25 g（对照组））无显著影响。 3.4 ± 0.2%；肾脏/体重：0.8 ± 0.1% vs. 0.8 ± 0.1%）。未观察到胃肠道、肝脏或肾脏的明显病理变化[3]
3. 无其他毒性数据：文献[1]-[3]未提供半数致死量（LD50）、药物相互作用或血浆蛋白结合率的数据[1,2,3]

[1]. 4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]- benzenesulfonamide, valdecoxib: a potent and selective inhibitor of COX-2. J Med Chem. 2000 Mar 9;43(5):775-7.

[2]. Wiktorowska-Owczarek A. The effect of valdecoxib on the production of growth factors evoked by hypoxia and bacterial lipopolysaccharide in HMEC-1 cells. Adv Clin Exp Med. 2013 Nov-Dec;22(6):795-800.

[3]. Protective effects of selective and non-selective cyclooxygenase inhibitors in an animal model of chronic stress. Neurosci Bull. 2010 Feb;26(1):17-27.

伐地考昔属于异噁唑类药物，其异噁唑环的3、4和5位分别被苯基、对磺酰苯基和甲基取代。它是一种选择性环氧合酶-2抑制剂，曾于2001年至2005年作为非甾体抗炎药（NSAID）用于治疗关节炎，后因担心其会增加心脏病发作和中风的风险而被撤市。伐地考昔具有多种药理作用，包括非甾体抗炎药、环氧合酶-2抑制剂、非麻醉性镇痛药、抗风湿药和解热药。它属于异噁唑类和磺胺类药物。
由于担心可能增加心脏病发作和中风的风险，伐地考昔于2005年从加拿大、美国和欧盟市场撤出。
伐地考昔是一种磺胺衍生物，也是一种非甾体抗炎药（NSAID），具有抗炎、镇痛和解热作用。伐地考昔选择性地与环氧合酶（COX）-2结合并抑制其活性，从而阻止花生四烯酸转化为前列腺素，而前列腺素参与疼痛、炎症和发热的调节。这种非甾体抗炎药在治疗浓度下不抑制COX-1，因此不会干扰血液凝固。

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药物适应症
用于治疗骨关节炎和痛经
FDA标签
缓解骨关节炎或类风湿性关节炎的症状。治疗原发性痛经。是否处方选择性COX-2抑制剂应基于对患者总体风险的评估（参见4.3节和4.4节）。
缓解骨关节炎或类风湿性关节炎的症状。治疗原发性痛经。
缓解骨关节炎或类风湿性关节炎的症状。治疗原发性痛经。

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作用机制
COX-1 和 COX-2 均催化花生四烯酸转化为前列腺素 (PG) H2，后者是前列腺素和血栓素的前体。伐地考昔选择性抑制环氧合酶-2 (COX-2)，该酶在炎症和疼痛的介导中起重要作用。与非选择性非甾体抗炎药 (NSAID) 不同，伐地考昔不抑制血小板聚集。
伐地考昔是一种非甾体抗炎药 (NSAID)，具有抗炎、镇痛和解热作用。有研究认为，伐地考昔通过抑制环氧合酶-2 (COX-2) 的活性，减少前列腺素前体的生成。然而，与大多数非甾体抗炎药 (NSAIDs) 不同，伐地考昔在治疗浓度下不会抑制人体内环氧合酶-1 (COX-1) 同工酶。

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治疗用途
伐地考昔适用于缓解骨关节炎和成人类风湿性关节炎的体征和症状。/美国产品标签包含/
伐地考昔适用于治疗原发性痛经。/美国产品标签包含/

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药物警告
在伐地考昔上市后监测中，曾报告过严重的、可能危及生命的皮肤反应，包括剥脱性皮炎、多形性红斑、史蒂文斯-约翰逊综合征或中毒性表皮坏死松解症 (TEN)。曾有因史蒂文斯-约翰逊综合征或中毒性表皮坏死松解症导致的死亡病例报告。虽然在服用伐地考昔治疗期间任何时间都可能发生严重不良反应，但此类反应的风险似乎在治疗的前两周内最高。有磺胺类药物过敏史的患者发生皮肤反应的风险可能更高，但无此类过敏史的患者也存在发生严重皮肤反应的风险。这些反应虽然罕见，但据报道，伐地考昔的发生率高于其他选择性COX-2抑制剂（例如塞来昔布）。一旦出现皮疹或任何其他过敏反应，应立即停用伐地考昔。
存在发生潜在致命性胃肠道溃疡、出血和穿孔的风险。大多数研究表明，与典型的非甾体抗炎药（NSAIDs）相比，伐地考昔发生胃肠道溃疡的风险较低；然而，其相对风险仍有待确定。对于有胃肠道出血风险的患者（例如，有胃肠道出血或溃疡史、正在接受口服皮质类固醇或抗凝剂治疗、长期服用非甾体抗炎药、老年患者、体弱者、吸烟者或酒精依赖者），应谨慎使用。对于胃肠道出血高风险患者，应考虑其他治疗方案。……
接受非甾体抗炎药治疗的患者曾发生严重（罕见致命）的类过敏反应，并且在伐地考昔上市后监测中也报告了类过敏反应（例如，过敏性休克、血管性水肿）。此类反应发生在有或无磺胺类药物过敏史的患者中。……阿司匹林与其他非甾体抗炎药之间可能发生交叉过敏反应。对阿司匹林过敏的支气管痉挛患者禁用。避免用于阿司匹林三联征患者。既往患有哮喘的患者应谨慎使用，因为可能会发生支气管痉挛。
对于易导致和/或因体液潴留而加重的疾病（充血性心力衰竭或水肿、既往高血压），伐地考昔可能导致体液潴留或水肿加重；此外，充血性心力衰竭患者发生肾衰竭的风险增加；此类患者应从最低有效剂量开始服用伐地考昔。
有关伐地考昔的更多药物警告（完整版）（共16条）数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
伐地考昔是一种选择性环氧合酶-2 (COX-2) 抑制剂，属于非甾体抗炎药 (NSAID)。伐地考昔因其抗炎、镇痛和解热作用，用于治疗骨关节炎 (OA) 以及痛经或急性疼痛。与塞来昔布不同，伐地考昔不含磺酰胺链，代谢不需要 CYP450 酶。

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1. 伐地考昔 (SC65872) 是一种高选择性环氧合酶-2 (COX-2) 抑制剂（对 COX-1 的选择性比值 >800），开发用于抗炎和镇痛。其结构核心是 4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]-苯磺酰胺，属于异噁唑磺酰胺类非甾体抗炎药 (NSAIDs) [1]
2.除了抑制COX-2外，伐地考昔还能在缺氧/LPS刺激下调节内皮细胞中血管生成相关生长因子（VEGF、bFGF），提示其在炎症性血管生成相关疾病（例如类风湿性关节炎）中具有潜在的应用价值[2]
3. 在慢性应激状态下，伐地考昔通过降低海马COX-2活性和增加BDNF表达发挥神经保护作用，从而缓解应激引起的焦虑和激素失衡（皮质酮升高）。这表明其在治疗应激相关神经精神疾病方面具有潜在应用价值[3]

C16H14N2O3S

314.36

314.072

181695-72-7

Valdecoxib-d3;1219794-90-7

119607

White to off-white solid powder

1.3±0.1 g/cm3

481.2±55.0 °C at 760 mmHg

162-164ºC

244.8±31.5 °C

0.0±1.2 mmHg at 25°C

1.609

1.71

94.57

1

5

3

22

462

0

LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C16H14N2O3S/c1-11-15(12-7-9-14(10-8-12)22(17,19)20)16(18-21-11)13-5-3-2-4-6-13/h2-10H,1H3,(H2,17,19,20)

4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)benzenesulfonamide

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.95 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.95 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.95 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 0.5% methylcellulose+0.2% Tween 80 : 19 mg/mL

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。