| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Valiglurax selectively targets the metabotropic glutamate receptor subtype 4 (mGlu4), acting as a positive allosteric modulator (PAM). It binds to an allosteric site on the receptor, distinct from the orthosteric glutamate binding site, and enhances the receptor's response to its endogenous agonist, glutamate. This potentiation of mGlu4 signaling leads to a decrease in neurotransmitter release at synapses within the basal ganglia, specifically reducing the output of the indirect pathway, which is overactive in Parkinson's disease. The high selectivity of Valiglurax for mGlu4 over other receptor subtypes is crucial for minimizing off-target effects and achieving a clean pharmacological profile.
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验表明，Valiglurax 是一种强效的 mGlu4 正向变构调节剂 (PAM)。在利用人 mGlu4/Gqi5 细胞进行的钙动员实验中，其 EC50 值为 64.6 nM。在大鼠 mGlu4 GIRK（G 蛋白偶联内向整流钾通道）实验中，其 EC50 值为 197 nM。这些数据证实了其在不同物种中均具有高效的 mGlu4 受体功能调节作用。此外，Valiglurax 对 mGlu4 受体具有优异的选择性，优于其他 mGlu 受体亚型以及其他中枢神经系统靶点，确保其药理作用是通过特异性增强 mGlu4 受体功能而实现的。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在体内，Valiglurax 已在帕金森病临床前模型中进行了评估，并展现出显著的疗效。其口服生物利用度高，且具有优异的中枢神经系统穿透性，使得全身给药后能够显著提高脑部暴露量，这对于靶向中枢神经系统的治疗至关重要。在啮齿动物模型中，Valiglurax 已被证实能够有效减轻或消除运动症状，例如在氟哌啶醇诱导的僵直模型或 6-羟基多巴胺 (6-OHDA) 损伤模型中观察到的症状，这些模型是评估抗帕金森病活性的标准方法。这些作用归因于其增强基底神经节回路内 mGlu4 信号传导的能力。其整体体内特性以及良好的药代动力学特征，支持将其作为临床前开发候选药物进行评估。
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| 酶活实验 |
Valiglurax 的体外酶/受体结合（非细胞）测定通常使用表达重组人或大鼠 mGlu4 受体的细胞膜制备物。将这些膜与一种能与 mGlu4 受体结合的放射性标记配体以及不同浓度的 Valiglurax 一起孵育。然后通过评估放射性标记配体的置换或在功能测定中测量亚最大浓度谷氨酸的增强作用来确定结合亲和力 (Ki) 和变构调节作用。例如，可以使用已知的 mGlu 受体拮抗剂 [³H]-LY341495 作为放射性配体。Valiglurax 增强谷氨酸诱导的 GIRK 通道活性的能力是其正向变构调节 (PAM) 活性的关键指标。
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| 细胞实验 |
Valiglurax 的体外细胞活性检测通常使用稳定表达人或大鼠 mGlu4 受体的细胞系，这些细胞系通常经过基因工程改造，可共表达一种广谱 G 蛋白 (Gqi5)，从而将受体与钙动员通路偶联。具体而言，将 HEK293 细胞接种于多孔板中，并用钙敏感荧光染料进行标记。然后用不同浓度的 Valiglurax 处理细胞，随后加入亚最大浓度的谷氨酸。使用荧光酶标仪测量细胞内钙离子浓度的增加，并根据剂量反应曲线计算 EC50 值。或者，也可以使用表达 mGlu4 和 GIRK 通道的细胞，通过测量 GIRK 介导的铊离子流的增强来评估 PAM 活性。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型： 氟哌啶醇诱导的大鼠僵直症 (HIC) [1]。Valiglurax (VU0652957; 0.3-30 mg/kg; 口服) 以剂量重置的方式逆转氟哌啶醇诱导的僵直症 (HIC) [1]。0.3-30 mg/kg
给药途径： 口服 实验结果： 以剂量依赖的方式逆转氟哌啶醇诱导的大鼠僵直症 (HIC)。 Valiglurax 的体内动物实验在帕金森病啮齿动物模型中进行，例如氟哌啶醇诱导的僵直症模型、6-羟基多巴胺 (6-OHDA) 损伤大鼠模型或利血平诱导的运动不能模型。在这些研究中，通常采用口服方式给予Valiglurax，以评估其逆转运动功能障碍的疗效。行为学评估包括僵直症（杆状试验）、运动活性和前肢使用不对称性的测量。此外，还进行了药代动力学-药效学（PK-PD）研究，以将Valiglurax的血浆和脑组织浓度与其药理作用相关联，从而证实其对中枢神经系统的渗透性和靶点结合情况。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
Valiglurax 在不同物种中均表现出优异的药物代谢动力学 (DMPK) 特性，包括高口服生物利用度和良好的中枢神经系统穿透性。口服后可迅速吸收，在血浆和脑组织中均可检测到药物浓度。其半衰期和清除率与临床前动物模型中每日一次或两次给药方案相符。为支持新药临床试验申请 (IND) 所需的毒理学研究，我们开发了一种喷雾干燥分散体 (SDD) 制剂，以提高其溶解度和生物利用度。我们已对其详细的药代动力学参数（例如 Cmax、Tmax 和 AUC）进行了表征，结果表明这些参数有利于其作为中枢神经系统候选药物的开发。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
为评估Valiglurax的安全性，并支持其作为候选药物的研发进程，已开展了临床前毒理学研究。采用SDD制剂进行了IND申报所需的毒理学研究。这些研究表明，Valiglurax在帕金森病动物模型中有效的剂量下，具有良好的安全性。未观察到明显的脱靶毒性或对主要器官系统的不良反应，这支持了其进一步临床开发的潜力。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
mGlu4正向变构调节剂
Valiglurax是一种研究化合物，已被评估为帕金森病临床前开发候选药物。它代表了一种有前景的非多巴胺能帕金森病治疗方法，除了缓解症状外，还具有疾病改善的潜力。它的发现和开发凸显了优化中枢神经系统靶点变构调节剂的挑战和成功。它尚未获准用于临床，目前仍是一种用于研究的试验性药物。 |
| 分子式 |
C16H10F3N5
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|---|---|
| 分子量 |
329.279312610626
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| 精确质量 |
329.088
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| CAS号 |
1976050-09-5
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| 相关CAS号 |
1976050-09-5;
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| PubChem CID |
134191471
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
3.8
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| tPSA |
66.5
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
2
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| 重原子数目 |
24
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| 分子复杂度/Complexity |
446
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
FC(C1C2C=CC(=CC=2C=CN=1)NC1=C2C=CC=NC2=NN1)(F)F
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| InChi Key |
RUEXKBWCUUFJMY-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C16H10F3N5/c17-16(18,19)13-11-4-3-10(8-9(11)5-7-20-13)22-15-12-2-1-6-21-14(12)23-24-15/h1-8H,(H2,21,22,23,24)
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| 化学名 |
N-(2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-1-(trifluoromethyl)isoquinolin-6-amine
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~83.33 mg/mL (~253.07 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.59 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 +5% Tween-80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80+，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.0369 mL | 15.1846 mL | 30.3693 mL | |
| 5 mM | 0.6074 mL | 3.0369 mL | 6.0739 mL | |
| 10 mM | 0.3037 mL | 1.5185 mL | 3.0369 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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