Valrubicin   中文名称: 戊柔比星

调节剂 valrubicin (AD 32) 的 IC50 分别为 0.85 μM 和 1.25 μM，抑制 TPA 和 PDBu 产生的 PKC 激活。 Valrubicin 可防止 [3H]PDBu 附着在 PKC 上。结果，肿瘤促进剂和戊柔比星竞争 PKC 结合。 Valrubicin 对鳞状细胞癌 (SCC) 细胞系集落表现出细胞毒性作用，其对 UMSCC5 细胞的 IC50 和 IC90 值分别为 8.24 ± 1.60 μM 和 14.81 ± 2.82 μM。 /CDDP细胞的浓度分别为15.90±0.90μM和29.84±0.84μM，而UMSCC10b细胞的浓度为10.50±2.39μM和19.00±3.91μM。此外，戊柔比星联合放射治疗可增加细胞毒性[2]。

通过腹膜内给药，戊柔比星（3、6或9毫克）在第三周抑制了仓鼠的肿瘤生长。在仓鼠中，戊柔比星 (6 mg) 与低剂量的细胞毒性辐射（150、250 或 350 cGy）相结合，导致正在发育的肿瘤显着减少 [2]。在接受 24 小时 TPA 挑战活检的小鼠中，戊柔比星 (0.1 μg/μL) 显着降低了活性中性粒细胞的数量，并减少了慢性炎症。在急性情况下，戊柔比星还可以降低炎症细胞因子的表达量[3]。

吸收、分布和排泄
在膀胱原位癌 (CIS) 患者中，膀胱内灌注 800 mg 缬柔比星并保留 2 小时后，仅有少量药物被吸收入血浆；血浆中也检测到了缬柔比星的代谢物。在膀胱原位癌或 Ta、T1 或 T2 期膀胱癌患者中，每周一次膀胱内灌注 200 至 900 mg 缬柔比星后，在首次、第三次和第六次给药后 6 小时内，检测到血浆中缬柔比星及其代谢物的浓度较低。
排泄：几乎完全通过排尿排出灌注液。
膀胱内给药后，缬柔比星很容易渗透到膀胱细胞壁中。
全身吸收程度取决于膀胱壁的状况。即使在广泛的经尿道切除术后，血清浓度通常也很低（纳克级），但曾有报道称，在膀胱穿孔患者中给药后，药物浓度与静脉给药后达到的浓度相似。
目前尚不清楚缬柔比星是否会分布到母乳中。
……体外实验表明，缬柔比星比阿霉素更快地进入单个细胞。当将缬柔比星膀胱内灌注给膀胱癌患者时，药物的细胞毒性浓度能够穿透膀胱浅层肌肉层。 ...

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代谢/代谢物
缬柔比星代谢为两种主要代谢物：N-三氟乙酰阿霉素和N-三氟乙酰阿霉素醇。
缬柔比星膀胱内灌注后，在2小时的保留期内，药物转化为其主要代谢物N-三氟乙酰阿霉素和N-三氟乙酰阿霉素醇的转化量极少。2小时保留期后排空灌注液，药物几乎完全排出。膀胱内灌注剂量的药物约98.6%以原形经尿液排出； N-三氟乙酰阿霉素和总蒽环类药物分别占给药剂量的0.4%和99.0%。
主要代谢产物是N-三氟乙酰阿霉素和N-三氟乙酰阿霉素醇，已在血液中检测到。

蛋白质结合
>99%

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相互作用
在一项体内研究中，钙通道阻滞剂维拉帕米增强了缬柔比星对耐药人膀胱肿瘤细胞系的活性。

[1]. Activation of human leukemia protein kinase C by tumor promoters and its inhibition by N-trifluoroacetyladriamycin-14-valerate (AD 32). Biochem Pharmacol. 1992 Feb 18;43(4):865-72.

[2]. Rationale for intralesional valrubicin in chemoradiation of squamous cell carcinoma of the head and neck. Laryngoscope. 2000 Dec;110(12):2026-32.

[3]. Topical valrubicin application reduces skin inflammation in murine models. Br J Dermatol. 2012 Aug;167(2):288-95.

缬柔比星是一种蒽环类和三氟乙酰胺类抗生素。
缬柔比星（N-三氟乙酰阿霉素-14-戊酸酯）是一种化疗药物，通常以商品名VALSTAR上市。它是蒽环类药物阿霉素的半合成类似物。缬柔比星用于治疗膀胱癌，通过膀胱内直接输注给药。
缬柔比星是抗肿瘤蒽环类抗生素阿霉素的半合成衍生物。其作用机制似乎与阿霉素不同，缬柔比星在细胞质内转化为N-三氟乙酰阿霉素，后者与拓扑异构酶II相互作用，稳定该酶与DNA之间的复合物；因此，DNA复制和修复以及RNA和蛋白质合成受到抑制，细胞周期停滞在G2期。此外，该药物会在细胞质中积聚，并抑制蛋白激酶C (PKC)。全身给药时，缬柔比星的心脏毒性低于阿霉素；局部应用时，该药物具有极佳的组织渗透性。从结构上看，糖苷氨基上的三氟乙酰基和戊酸酯基团似乎使其亲脂性高于阿霉素，从而导致细胞质内浓度升高。

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药物适应症
用于治疗膀胱癌。
FDA标签

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作用机制
缬柔比星是一种蒽环类抗生素，可影响多种相互关联的生物学功能，其中大部分涉及核酸代谢。它能轻易穿透细胞，在DNA嵌入后，抑制核苷掺入核酸，造成广泛的染色体损伤，并将细胞周期阻滞在G2期。尽管缬柔比星与DNA的结合力不强，但其主要作用机制（由缬柔比星代谢物介导）是干扰DNA拓扑异构酶II正常的DNA断裂-重接过程。
缬柔比星（AD-32）是蒽环类抗生素阿霉素的N-三氟乙酰基-14-戊酸酯衍生物。它具有抗肿瘤活性，这可能是由于该药物干扰了核酸代谢所致。体外实验表明，缬柔比星进入单个细胞的速度比阿霉素更快。……
缬柔比星是一种蒽环类糖苷，可影响多种涉及核酸代谢的生物学功能。进入细胞后，它会抑制核苷掺入核酸，造成广泛的染色体损伤，并将细胞阻滞在细胞分裂的G2期。虽然它与DNA的结合力不强，但其代谢产物会干扰DNA拓扑异构酶II正常的DNA断裂-重接作用。

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治疗用途
抗肿瘤
膀胱内灌注缬柔比星适用于治疗对卡介苗（BCG）耐药的膀胱原位癌，尤其适用于那些立即行膀胱切除术会带来不可接受的并发症或死亡率的患者。 /美国产品标签包含/
本研究旨在评估膀胱肿瘤不完全经尿道切除术（TURBT）后，膀胱内保留的肿瘤（标记病灶）接受为期6周的膀胱内灌注缬柔比星治疗的效果和耐受性。在一项前瞻性II期研究中，40例难治性浅表性移行细胞癌（TCC）（伴或不伴原位癌）患者接受了TURBT，术中故意在膀胱内保留了一个直径小于1厘米的肿瘤。随后，患者接受了为期6周的缬柔比星膀胱灌注治疗，每周一次，每次800毫克。首次TURBT术后3个月，通过膀胱镜检查和活检对患者进行评估。术后无疾病复发的患者每3个月接受一次重复膀胱镜检查，直至复发或随访长达2年。 39 例患者中有 21 例 (54%) 在 3 个月时经膀胱镜检查发现临床上无疾病复发。39 例患者中有 18 例 (46%) 被认为组织学上膀胱无疾病复发。目前估计的平均复发时间为 248 天。一项为期 6 周的膀胱内灌注缬柔比星治疗已被证实能有效清除不完全经尿道膀胱肿瘤切除术 (TURBT) 后残留在膀胱内的标记肿瘤，并能预防或延缓既往接受过治疗的浅表性移行细胞癌 (TCC) 患者的肿瘤复发。我们评估了膀胱内灌注缬柔比星治疗卡介苗 (BCG) 治疗失败或复发的原位癌患者的疗效和安全性，这些患者原本需要接受膀胱切除术。在部分患者中，我们评估了缬柔比星给药后 24 小时内尿液样本中蒽环类药物的总回收率。本项开放标签、非对照研究共纳入90例既往多次膀胱内治疗（包括至少1个疗程的卡介苗）失败后复发的原位癌患者。每位患者接受每周一次、共6次的800 mg缬柔比星膀胱内灌注治疗。在基线和治疗后每3个月进行一次疾病评估。评估内容包括膀胱镜检查及活检和尿细胞学检查。在整个治疗和随访期间均记录毒性反应。6个月或更长时间内无疾病复发被视为完全缓解。90例患者中，19例（21%）达到完全缓解，其中7例在最后一次评估时仍无疾病进展，中位随访时间为30个月。此外，14例未达到严格方案定义的完全缓解的患者仅为浅表Ta期病变。完全缓解患者的中位治疗失败时间和/或最后一次随访时间均超过18个月。迄今为止，79例患者出现复发，其中仅2例为临床晚期（T2期）。这79例患者中，44例（56%，4例有效，40例无效）接受了根治性膀胱切除术。在41例已知病理分期的患者中，6例（15%）在膀胱切除术时病理分期为pT3期或更高。中位随访时间为30个月，期间有4例患者死于膀胱癌，这些患者均未达到完全缓解，且在接受伐鲁比星治疗后均未接受膀胱切除术。伐鲁比星治疗的主要副作用是可逆的局部膀胱症状。对于卡介苗治疗无效的膀胱原位癌患者，伐鲁比星疗效显著且耐受性良好。在尝试使用缬柔比星进行挽救性治疗的同时推迟膀胱切除术，对大多数患者而言并不会构成过大的风险。
……22 例复发或新诊断的 Ta 期或 T1 期移行细胞肿瘤患者在经尿道膀胱肿瘤切除术 (TURBT) 后立即接受了单次 400 mg、600 mg 或 800 mg 的膀胱内缬柔比星灌注。4 例被认为复发风险较高的患者接受了后续治疗，每周一次，共五次，每次 800 mg 缬柔比星。TURBT 后使用缬柔比星的耐受性总体良好。几乎没有证据表明缬柔比星的剂量、TURBT 结束至药物灌注的时间间隔以及大多数膀胱症状的发生之间存在直接关系。最常见的不良事件包括排尿困难 (77%)、血尿 (59%) 和尿急/尿频 (23%)。药代动力学分析显示，缬柔比星及其代谢物的平均全身暴露量取决于经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）的范围和膀胱壁损伤程度。本研究结果表明，TURBT术后立即给予缬柔比星是可行的。

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药物警告
对于延迟行膀胱切除术的难治性原位膀胱癌（CIS）患者，必须考虑发生转移性疾病的风险。
在一项临床试验中，90 例接受膀胱内灌注缬柔比星治疗的 BCG 难治性原位膀胱癌患者中，11%（10 例）在随访期间发展为转移性或深部浸润性膀胱癌，其中 4 例患者（均未接受膀胱切除术）死于转移性膀胱癌。
据报道，全身暴露于缬柔比星的患者会出现骨髓抑制（例如，意外全身给药，或膀胱破裂或穿孔患者膀胱内给药）。一名患者在接受伐鲁比星治疗后约2周出现骨髓抑制，表现为严重的白细胞减少症和中性粒细胞减少症。该患者在经尿道膀胱肿瘤切除术（TURB）后1小时内接受了800 mg伐鲁比星膀胱内灌注，且术后立即出现膀胱穿孔（TURB的并发症）。
FDA妊娠风险分级：C级/风险无法排除。目前缺乏充分、对照良好的临床研究，动物研究也未显示对胎儿的风险。妊娠期间使用该药物可能对胎儿造成伤害；但潜在获益可能大于潜在风险。/
尚不清楚伐鲁比星是否会分泌到母乳中。然而，由于该药物具有高度亲脂性，因此存在母乳喂养婴儿接触该药物并受到伤害的可能性。服用伐鲁比星期间不建议哺乳。
有关伐鲁比星（共 17 条）的更多药物警告（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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药效学
伐鲁比星是一种抗癌药物。

C34H36F3NO13

723.64

723.213

56124-62-0

56124-62-0;

454216

Orange to red solid powder

1.5±0.1 g/cm3

867.7±65.0 °C at 760 mmHg

116-117ºC

478.6±34.3 °C

0.0±0.3 mmHg at 25°C

1.619

6.31

215.22

5

16

11

51

1350

6

CCCCC(=O)OCC(=O)[C@]1(C[C@@H](C2=C(C1)C(=C3C(=C2O)C(=O)C4=C(C3=O)C=CC=C4OC)O)O[C@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@@H](O5)C)O)NC(=O)C(F)(F)F)O

ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N

InChI=1S/C34H36F3NO13/c1-4-5-9-21(40)49-13-20(39)33(47)11-16-24(19(12-33)51-22-10-17(27(41)14(2)50-22)38-32(46)34(35,36)37)31(45)26-25(29(16)43)28(42)15-7-6-8-18(48-3)23(15)30(26)44/h6-8,14,17,19,22,27,41,43,45,47H,4-5,9-13H2,1-3H3,(H,38,46)/t14-,17-,19-,22-,27+,33-/m0/s1

[2-oxo-2-[(2S,4S)-2,5,12-trihydroxy-4-[(2R,4S,5S,6S)-5-hydroxy-6-methyl-4-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]oxan-2-yl]oxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1H-tetracen-2-yl]ethyl] pentanoate

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~125 mg/mL (~172.74 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.17 mg/mL (3.00 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 +5% Tween-80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 21.7 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80+，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。