Valrubicin   中文名称: 戊柔比星

Valrubicin targets DNA and topoisomerase II. By intercalating into DNA, it disrupts the DNA double helix and inhibits DNA replication and transcription. By inhibiting topoisomerase II, it prevents the religation of DNA strands during replication, leading to DNA damage and apoptosis. Its lipophilic nature enhances its ability to cross cell membranes.

调节剂缬柔比星（AD 32）的IC50值分别为0.85 μM和1.25 μM，可抑制TPA和PDBu诱导的PKC活化。缬柔比星可阻止[3H]PDBu与PKC结合。因此，肿瘤促进剂和缬柔比星会竞争PKC的结合位点。缬柔比星对鳞状细胞癌（SCC）细胞系具有细胞毒性作用，其对UMSCC5细胞的IC50和IC90值分别为8.24 ± 1.60 μM和14.81 ± 2.82 μM。 /CDDP 细胞的浓度分别为 15.90 ± 0.90 μM 和 29.84 ± 0.84 μM，而 UMSCC10b 细胞的浓度分别为 10.50 ± 2.39 μM 和 19.00 ± 3.91 μM。此外，缬柔比星联合放射疗法可增强细胞毒性 [2]。
体外实验表明，缬柔比星是一种强效抗肿瘤药物。它能抑制 DNA 合成并诱导癌细胞凋亡。研究表明，缬柔比星对膀胱癌细胞系有效。其活性依赖于其嵌入 DNA 和抑制拓扑异构酶 II 的能力。

腹腔注射缬柔比星（3、6 或 9 mg）可在第三周抑制仓鼠体内的肿瘤生长。在仓鼠中，缬柔比星（6 mg）联合低剂量细胞毒性辐射（150、250 或 350 cGy）可显著缩小正在发育的肿瘤[2]。在经 TPA 刺激 24 小时后进行活检的小鼠中，缬柔比星（0.1 μg/μL）可显著降低活性中性粒细胞的数量并减轻慢性炎症。在急性情况下，缬柔比星还可以降低炎症细胞因子的表达[3]。
在体内，缬柔比星用于膀胱内灌注治疗卡介苗难治性膀胱原位癌。它直接注入膀胱，在膀胱内发挥其对肿瘤细胞的细胞毒性作用。局部给药可最大限度地减少全身暴露和副作用。

体外酶活性测定法用于检测缬柔比星对拓扑异构酶II活性的抑制作用。将该化合物与拓扑异构酶II和DNA孵育，并通过凝胶电泳评估超螺旋DNA的松弛情况。其DNA嵌入作用可通过多种生物物理方法进行测定。

体外细胞试验中，缬柔比星的活性检测包括用该化合物处理癌细胞系（例如膀胱癌细胞），并测量细胞活力（例如MTT法）。其对DNA合成和细胞凋亡的影响则通过流式细胞术和其他方法进行评估。

已在膀胱癌模型中开展了缬柔比星的体内动物实验。该化合物经膀胱内给药，其疗效通过肿瘤生长抑制率和生存率来衡量。

吸收、分布和排泄
在原位膀胱癌 (CIS) 患者中，膀胱内灌注 800 mg 缬柔比星并保留 2 小时后，仅有少量药物被吸收入血浆；血浆中也检测到了缬柔比星的代谢物。在原位膀胱癌或 Ta、T1 或 T2 期膀胱癌患者中，每周膀胱内灌注 200 至 900 mg 缬柔比星后，在首次、第三次和第六次给药后 6 小时内，血浆中检测到了低浓度的缬柔比星及其代谢物。排泄：灌注液几乎全部通过尿液排出。膀胱内给药后，缬柔比星很容易穿透膀胱细胞壁。全身吸收取决于膀胱壁的状况。即使经过广泛的经尿道切除术，血清药物浓度通常也很低（纳克级），但有报道称，膀胱穿孔患者静脉给药后，其血清药物浓度可达到与静脉给药后相似的水平。目前尚不清楚缬柔比星是否会分泌到母乳中。
……体外研究表明，缬柔比星比阿霉素更快地进入单个细胞。当缬柔比星膀胱内灌注到膀胱癌患者体内时，药物的细胞毒性浓度可以穿透膀胱浅层肌层。……

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代谢/代谢物
缬柔比星代谢为两种主要代谢物：N-三氟乙酰阿霉素和N-三氟乙酰阿霉素醇。
膀胱内灌注缬柔比星后，在2小时的滞留期内，仅有极少量的药物转化为其主要代谢物N-三氟乙酰阿霉素和N-三氟乙酰阿霉素醇。2小时滞留期结束后，灌注液排出，药物几乎完全排出体外。约98.6%的膀胱内给药剂量以原形经尿液排出；N-三氟乙酰阿霉素和总蒽环类药物分别占给药剂量的0.4%和99.0%。
主要代谢物为N-三氟乙酰阿霉素和N-三氟乙酰阿霉素醇，已在血液中检测到。
缬柔比星的分子量为723.64，分子式为C34H38F3NO13。它是一种橙色或橙红色粉末，熔点为135-136°C。它具有很强的亲脂性，可溶于二氯甲烷、乙醇、甲醇和丙酮，但几乎不溶于水。

蛋白质结合
99%相互作用：一项体内研究表明，钙通道阻滞剂维拉帕米增强了缬柔比星对耐药性人膀胱肿瘤细胞系的活性。
缬柔比星的安全性已通过临床应用得到充分证实。常见副作用包括膀胱局部刺激、尿频和排尿困难。由于其局部给药，全身毒性极低。缬柔比星是一种处方药，需经适当授权方可用于临床。

[1]. Activation of human leukemia protein kinase C by tumor promoters and its inhibition by N-trifluoroacetyladriamycin-14-valerate (AD 32). Biochem Pharmacol. 1992 Feb 18;43(4):865-72.

[2]. Rationale for intralesional valrubicin in chemoradiation of squamous cell carcinoma of the head and neck. Laryngoscope. 2000 Dec;110(12):2026-32.

[3]. Topical valrubicin application reduces skin inflammation in murine models. Br J Dermatol. 2012 Aug;167(2):288-95.

缬柔比星是一种蒽环类和三氟乙酰胺类抗生素。缬柔比星（N-三氟乙酰基-14-戊酸酯）是一种化疗药物，通常以商品名VALSTAR上市。它是蒽环类药物阿霉素的半合成类似物。缬柔比星用于治疗膀胱癌，通过膀胱内直接灌注给药。缬柔比星是抗肿瘤蒽环类抗生素阿霉素的半合成衍生物。其作用机制似乎与阿霉素不同；缬柔比星在细胞质中转化为N-三氟乙酰基-14-戊酸酯，后者与拓扑异构酶II相互作用，稳定该酶与DNA的复合物；因此，DNA复制和修复以及RNA和蛋白质合成受到抑制，细胞周期停滞在G2期。此外，该药物会在细胞质中蓄积并抑制蛋白激酶C (PKC)。全身给药时，缬柔比星的心脏毒性低于阿霉素；局部应用时，其组织渗透性极佳。从结构上看，糖苷氨基上的三氟乙酰基和戊酸酯基团使其比阿霉素更具亲脂性，从而导致细胞内浓度升高。药物适应症：用于治疗膀胱癌。FDA标签：作用机制：缬柔比星是一种蒽环类抗生素，可影响多种相互关联的生物学功能，其中大部分涉及核酸代谢。它易于穿透细胞，在DNA嵌入后抑制核苷掺入核酸，导致广泛的染色体损伤并将细胞周期阻滞在G2期。尽管缬拉比星与DNA的结合亲和力较弱，但其主要作用机制（由缬拉比星代谢物介导）是干扰DNA拓扑异构酶II正常的DNA断裂修复过程。缬拉比星（AD-32）是蒽环类抗生素阿霉素的N-三氟乙酰基-14-戊酸酯衍生物。它具有抗肿瘤活性，这可能与其干扰核酸代谢有关。体外研究表明，缬拉比星进入单个细胞的速度比阿霉素更快。……缬拉比星是一种蒽环类糖苷，可影响多种参与核酸代谢的生物学功能。进入细胞后，它会抑制核苷掺入核酸，导致广泛的染色体损伤，并将细胞阻滞在细胞分裂的G2期。尽管它与DNA的结合亲和力较弱，但其代谢物会干扰DNA拓扑异构酶II正常的DNA断裂修复过程。

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治疗用途
抗肿瘤
膀胱内灌注缬柔比星适用于治疗卡介苗耐药的原位膀胱癌，尤其适用于那些立即行膀胱切除术会导致不可接受的并发症或死亡的患者。/美国产品标签包含/
本研究旨在评估在经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）后，对于肿瘤完整（有明显病灶）的患者，膀胱内灌注缬柔比星6周的疗效和耐受性。在一项前瞻性II期研究中，40例难治性浅表移行细胞癌（TCC）（伴或不伴原位癌）患者接受了经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT），术中有意保留膀胱内直径小于1厘米的肿瘤。随后，患者接受了为期6周的每周800毫克缬柔比星膀胱内灌注治疗。首次经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）后3个月，患者接受了膀胱镜检查和活检。未复发的患者每3个月接受一次膀胱镜检查，直至复发，或随访长达2年。39例患者中，21例（54%）在3个月时通过膀胱镜检查发现临床复发。39例患者中，18例（46%）被认为膀胱组织学复发。目前估计的平均复发时间为248天。研究表明，为期6周的缬柔比星膀胱内灌注治疗可有效清除不完全经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）后残留在膀胱内的标志性肿瘤，并可预防或延缓既往接受过治疗的浅表性移行细胞癌（TCC）患者的肿瘤复发。我们评估了膀胱内灌注缬柔比星治疗复发或卡介苗治疗失败（否则需行膀胱切除术）患者的疗效和安全性。在部分患者中，我们评估了缬柔比星给药后24小时内尿液样本中蒽环类药物的总体回收率。这项开放标签、非对照研究纳入了90例复发性移行细胞癌（TCC）患者，这些患者既往接受过多种膀胱内治疗（包括至少一个疗程的卡介苗）均告失败。每位患者每周接受一次800 mg缬柔比星膀胱内灌注，共6周。在基线和治疗后每3个月进行一次疾病评估。评估内容包括膀胱镜检查、活检和尿细胞学检查。在整个治疗和随访期间记录毒性反应。完全缓解定义为无病生存6个月或更长时间。90例患者中，19例（21%）达到完全缓解，其中7例在最后一次评估时仍无病生存。中位随访时间为30个月。此外，14例未达到严格定义的完全缓解的患者仅有浅表Ta期病变。完全缓解患者的中位治疗失败时间和/或最后一次随访时间均超过18个月。迄今为止，79例患者出现复发，其中仅2例为临床晚期（T2期）。在这79例患者中，44例（56%，4例有效，40例无效）接受了根治性膀胱切除术。在41例已知病理分期的患者中，6例（15%）在膀胱切除术时病理分期为pT3期或更高。中位随访时间为30个月。在此期间，4例患者死于膀胱癌；这些患者均未达到完全缓解，且在接受伐柔比星治疗后均未接受膀胱切除术。伐柔比星治疗的主要副作用是可逆的局部膀胱症状。对于卡介苗（BCG）治疗无效的原位膀胱癌患者，缬柔比星疗效显著且耐受性良好。在尝试使用缬柔比星进行挽救性治疗的同时延迟膀胱切除术，对大多数患者而言风险并不高。……22例复发或新诊断的Ta期或T1期移行细胞癌患者在经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）后立即接受了单次膀胱内灌注400 mg、600 mg或800 mg缬柔比星。4例复发风险较高的患者接受了后续治疗，每周5次，每次800 mg缬柔比星。TURBT术后缬柔比星的耐受性普遍良好。目前尚无充分证据表明缬柔比星剂量、TURBT结束至药物灌注的时间间隔以及大多数膀胱症状的发生存在直接关联。最常见的不良事件包括排尿困难（77%）、血尿（59%）和尿急/尿频（23%）。药代动力学分析显示，缬柔比星及其代谢物的平均全身暴露量取决于经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）的范围和膀胱壁损伤程度。本研究结果表明，TURBT术后立即给予缬柔比星是可行的。
药物警告

对于接受延迟膀胱切除术的难治性原位膀胱癌 (CIS) 患者，必须考虑转移性疾病的风险。
在一项临床试验中，90 例接受膀胱内灌注缬柔比星治疗的 BCG 难治性 CIS 患者中，11%（10 例）在随访期间发生转移性或深部浸润性膀胱癌，其中 4 例患者（均未接受膀胱切除术）死于转移性膀胱癌。
曾有报道称，全身暴露于缬柔比星的患者（例如，意外全身给药，或膀胱破裂或穿孔患者的膀胱内给药）出现骨髓抑制。一名患者在接受缬柔比星治疗约 2 周后出现骨髓抑制，表现为严重的白细胞减少症和中性粒细胞减少症。
该患者在经尿道膀胱肿瘤切除术 (TURB) 后 1 小时内接受了 800 mg 伐柔比星膀胱内灌注，随后立即发生膀胱穿孔（TURB 的并发症）。FDA 妊娠风险分类：C 类/风险无法排除。目前缺乏充分、对照良好的临床研究，动物研究也未显示对胎儿有任何风险。妊娠期间使用该药可能对胎儿造成伤害；然而，潜在获益可能大于潜在风险。目前尚不清楚伐柔比星是否会分泌到母乳中。但是，由于该药具有高亲脂性，母乳喂养的婴儿有可能接触到该药并受到伤害。服用伐柔比星期间不建议母乳喂养。有关伐柔比星药物警告（共 17 条）的更多完整数据，请访问 HSDB 记录页面。药效学：伐柔比星是一种抗癌药物。
伐柔比星是一种半合成蒽环类抗生素和抗肿瘤药物。它通过膀胱内灌注给药，用于治疗卡介苗难治性膀胱原位癌。其作用机制是通过嵌入DNA并抑制拓扑异构酶II。它也称为N-三氟乙酰阿霉素-14-戊酸酯。

C34H36F3NO13

723.64

723.213

56124-62-0

56124-62-0;

454216

Orange to red solid powder

1.5±0.1 g/cm3

867.7±65.0 °C at 760 mmHg

116-117ºC

478.6±34.3 °C

0.0±0.3 mmHg at 25°C

1.619

6.31

215.22

5

16

11

51

1350

6

CCCCC(=O)OCC(=O)[C@]1(C[C@@H](C2=C(C1)C(=C3C(=C2O)C(=O)C4=C(C3=O)C=CC=C4OC)O)O[C@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@@H](O5)C)O)NC(=O)C(F)(F)F)O

ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N

InChI=1S/C34H36F3NO13/c1-4-5-9-21(40)49-13-20(39)33(47)11-16-24(19(12-33)51-22-10-17(27(41)14(2)50-22)38-32(46)34(35,36)37)31(45)26-25(29(16)43)28(42)15-7-6-8-18(48-3)23(15)30(26)44/h6-8,14,17,19,22,27,41,43,45,47H,4-5,9-13H2,1-3H3,(H,38,46)/t14-,17-,19-,22-,27+,33-/m0/s1

[2-oxo-2-[(2S,4S)-2,5,12-trihydroxy-4-[(2R,4S,5S,6S)-5-hydroxy-6-methyl-4-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]oxan-2-yl]oxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1H-tetracen-2-yl]ethyl] pentanoate

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~125 mg/mL (~172.74 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.17 mg/mL (3.00 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 +5% Tween-80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 21.7 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80+，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。