| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 2mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
HER1 (IC50 = 7 nM); HER2 (IC50 = 2 nM); HER4 (IC50 = 4 nM)
Varlitinib (ARRY-543; ARRY-334543; ASLAN-001) potently inhibits epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase with an IC₅₀ of 27 nM and ErbB2 (HER2) tyrosine kinase with an IC₅₀ of 18 nM [2] It shows no significant inhibitory activity against VEGFR2, PDGFRβ, or c-Src (IC₅₀ > 1000 nM) [2] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
ARRY334543 是一种可逆 ATP 竞争性抑制剂，在体外以及使用 A431 和 BT-474 细胞进行的细胞增殖测定中均具有纳摩尔效力 (Ki=1 nM)。 ARRY334543 是一种包含活性 ErbB-2 受体的细胞中的 AKT 通路抑制剂。 ARRY334543 抑制人类癌细胞中的 ErbB-2 和 ErbB-1 磷酸化，例如分别过表达 ErbB-2 和 ErbB-1 的 BT-474（IC50 为 43 nM）和 A431（IC50 为 36 nM）。 ARRY-334543；ASLAN001）是一种新型、有效、可逆的小分子泛 EGFR 抑制剂，对 HER1、HER2 和 HER4 的 IC50 分别为 7、2、4 nM。细胞测定：在使用过度表达 EGFR (A431) 或 ErbB-2 (BT474) 的肿瘤细胞进行的细胞测定中，Varlitinib (ARRY-334543) 可有效抑制底物磷酸化。 Varlitinib 对 EGFR/ErbB-2 具有高度选择性，并且在针对 104 种激酶进行筛选时没有显示任何显着活性
瓦利替尼（ARRY-543；ARRY-334543；ASLAN-001）剂量依赖性抑制EGFR/ErbB2过表达的肿瘤细胞系增殖，包括SK-BR-3乳腺癌细胞（IC₅₀=0.12μM）、BT474乳腺癌细胞（IC₅₀=0.15μM）和HepG2肝癌细胞（IC₅₀=0.2μM）。浓度≥0.2μM时，可阻断EGFR/ErbB2磷酸化及下游AKT/ERK1/2信号通路[2] 在患者来源的肝癌（HCC）细胞中，该药物（0.1-0.5μM）抑制细胞活力40%-60%并诱导凋亡，表现为切割型caspase-3和PARP表达增加[1] 抑制ErbB2扩增乳腺癌细胞的克隆形成能力（IC₅₀=0.08μM），下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
口服给药时，ARRY334543 以剂量依赖性方式阻止过度表达 ErbB-1 (A431) 或 ErbB-2 (MDA-MB-453) 的人类肿瘤异种移植物的生长。在利用 EGFR 过表达肿瘤系 A431 的小鼠异种移植模型中，ARRY334543 在口服 BID 21 天时表现出与剂量相关的显着肿瘤生长预防作用。 ARRY334543具有非常好的体内和体外PK/ADME特性，并在多种小鼠肿瘤异种移植模型中表现出优异的活性，包括表皮样肿瘤（A431）、乳腺肿瘤（BT-474、MDA-MB-453）、非小细胞肺肿瘤（H1650） ，A549，292）、结直肠癌（Lovo，HT-29）和胃癌（N87）模型。在 BT-474 模型中，ARRY334543 表现出显着的剂量相关肿瘤生长抑制作用（100 mg/kg/d 时为 69%，200 mg/kg/d 时为 98%），并且在两个剂量水平上均出现显着回归。 ARRY334543 在 SK-OV-3 卵巢癌异种移植模型中具有优异的单药活性，并且在 SK-OV-3、BT-474 和 NCI-N87 模型中与曲妥珠单抗具有附加活性。在 BT-474 模型中，ARRY334543 显示出优异的加和活性以及与多西紫杉醇的耐受性。
瓦利替尼（ARRY-543；ARRY-334543；ASLAN-001）以40mg/kg/天的剂量口服给药28天，显著抑制患者来源的肝癌异种移植瘤生长。与对照组相比，肿瘤体积减少约65%，瘤内EGFR/ErbB2磷酸化水平下调约70%[1] 在携带SK-BR-3异种移植瘤的裸鼠中，该药物（50mg/kg/天，口服21天）的肿瘤生长抑制率达72%，中位生存期延长35%[2] 具有良好的肿瘤穿透性，给药后4小时肿瘤与血浆浓度比为2.3[2] |
| 酶活实验 |
Varlitinib (ARRY-334543; ASLAN001) 是一种新型、有效、可逆的小分子泛 EGFR 抑制剂，对 HER1、HER2 和 HER4 的 IC50 分别为 7、2、4 nM。
将重组EGFR和ErbB2激酶结构域分别与系列稀释的瓦利替尼（ARRY-543；ARRY-334543；ASLAN-001）（0.001-100μM）在含ATP和特异性多肽底物的激酶缓冲液中孵育，反应在37°C下进行60分钟，采用放射免疫法检测磷酸化底物。通过与溶媒对照组的放射性对比计算抑制率，从量效曲线中得出IC₅₀值[2] 为评估选择性，采用相同方案检测该药物对重组VEGFR2、PDGFRβ和c-Src激酶的抑制活性，反应条件保持一致，通过确定IC₅₀值证实其对EGFR和ErbB2的优先靶向性[2] |
| 细胞实验 |
Varlitinib (ARRY-334543) 在使用过表达 EGFR (A431) 或 ErbB-2 (BT474) 的肿瘤细胞进行的基于细胞的检测中有效抑制底物磷酸化。当针对 104 种激酶进行测试时，发现 varlitinib 对 EGFR/ErbB-2 具有高度选择性，并且没有表现出明显的活性。
将SK-BR-3、BT474、HepG2和患者来源的肝癌细胞以5×10³个细胞/孔接种到96孔板中，用瓦利替尼（ARRY-543；ARRY-334543；ASLAN-001）（0.05-1μM）处理72小时，采用四唑盐法检测细胞活性并计算IC₅₀值[1,2] 用0.1-0.3μM药物处理细胞24小时，裂解后通过蛋白质印迹法检测磷酸化EGFR、ErbB2、AKT、ERK1/2、切割型caspase-3、PARP、Bcl-2和GAPDH的表达[1,2] 用0.03-0.1μM药物处理SK-BR-3细胞14天，进行克隆形成实验，随后固定、染色并计数克隆数[2] |
| 动物实验 |
小鼠：在携带表达HER1、HER2和HER3受体的患者来源HCC异种移植瘤的SCID小鼠（HCC29-0909A）中，研究了varlitinib的疗效。当小鼠肿瘤体积达到100-150 mm³时，给予varlitinib治疗。每周两次计算肿瘤体积并测量肿瘤大小[1]。
将患者来源的HCC组织（100-150 mm³）植入裸鼠体内，建立异种移植瘤模型。当肿瘤达到目标体积时，将小鼠随机分为对照组和治疗组。Varlitinib（ARRY-543；ARRY-334543；ASLAN-001）悬浮于0.5%羧甲基纤维素溶液中，以40 mg/kg/天的剂量口服给药，持续28天。每隔3天测量一次肿瘤体积，处死小鼠并收集肿瘤组织，用于EGFR/ErbB2磷酸化Western blot分析[1] 携带SK-BR-3异种移植瘤的裸鼠以50 mg/kg/天的剂量口服药物，持续21天。每日记录生存时间，并对肿瘤组织进行Ki-67（增殖标志物）免疫组化染色[2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
Varlitinib（ARRY-543；ARRY-334543；ASLAN-001）在小鼠中单次口服40 mg/kg剂量后，其生物利用度约为70%。给药后1.5小时达到最大血浆浓度（Cmax）为5.1 μg/mL，血浆半衰期（t₁/₂）约为8.2小时[2]
在大鼠中，口服50 mg/kg剂量后，24小时AUC₀为62.4 μg·h/mL。该药物广泛分布于肿瘤组织、肝脏和肺脏[2] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
小鼠以40 mg/kg/天的剂量接受Varlitinib（ARRY-543；ARRY-334543；ASLAN-001）治疗28天后，体重略有下降（约5%），但未出现明显的肝肾毒性。血清ALT、AST和肌酐水平均在正常范围内[1]。通过平衡透析法测定，该药物在人血浆中的血浆蛋白结合率约为92%[2]。在长期毒性研究（21天，50 mg/kg/天，口服）中，大鼠未出现严重的血液学或胃肠道毒性[2]。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
瓦利替尼属于喹唑啉类化合物，其喹唑啉环上分别在4位和6位被{3-氯-4-[(1,3-噻唑-2-基)甲氧基]苯基}氨基和[(4R)-4-甲基-4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基]氨基取代。它是一种酪氨酸激酶抑制剂，可抑制ErbB-2 (Her-2/neu)和EGFR，并在人乳腺癌、肺癌和表皮癌的临床前模型中显示出显著的抗肿瘤活性。它具有多种功能，包括作为EC 2.7.10.1（受体蛋白酪氨酸激酶）抑制剂、抗肿瘤药物、细胞凋亡诱导剂和表皮生长因子受体拮抗剂。它属于1,3-噻唑类、单氯苯类、芳香醚类、取代苯胺类、喹唑啉类、仲胺类化合物和噁唑啉类化合物。
Varlitinib是一种口服、选择性、可逆的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可同时抑制ErbB-2（Her-2/neu）和EGFR。肿瘤中ErbB-2和EGFR受体的过度表达预示着癌症患者预后不良。Varlitinib在人乳腺癌、肺癌和表皮癌肿瘤的临床前模型中显示出显著的抗肿瘤活性。 Varlitinib是一种口服生物利用度高的表皮生长因子受体家族抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。伐利替尼可选择性地、可逆地结合 EGFR (ErbB-1) 和 Her-2/neu (ErbB-2)，并阻止它们的磷酸化和激活，从而抑制相关的信号转导通路，抑制细胞增殖并导致细胞死亡。EGFR 和 Her-2 在细胞增殖和分化中发挥重要作用，并在多种人类肿瘤细胞类型中表达上调。由于伐利替尼可同时抑制 EGFR 和 Her-2，因此其治疗效果可能优于单独抑制 EGFR 或 Her-2 的药物。 药物适应症 已在癌症/肿瘤（未具体说明）的治疗中进行研究。 作用机制 伐利替尼是一种口服有效的、可逆的酶和细胞抑制剂，对关键生长因子受体酪氨酸激酶 ErbB-2 和 EGFR 具有纳摩尔级的效力。与目前正在临床开发的针对这些靶点的化合物相比，该化合物具有更优的理化性质，并且在人类癌症动物模型中提供了更高的药物暴露量和同等或更高的疗效。目前，市面上尚无任何一种药物能够选择性地同时抑制ErbB-2和EGFR。Varlitinib能够同时抑制赫赛汀®（ErbB-2）和爱必妥®（EGFR）的分子靶点，有望提高癌症患者的治疗效果。 Varlitinib（ARRY-543；ARRY-334543；ASLAN-001）是一种口服有效的EGFR和ErbB2酪氨酸激酶小分子双重抑制剂，旨在靶向过度表达这些受体的肿瘤。其作用机制包括阻断下游信号通路，从而抑制肿瘤增殖并诱导细胞凋亡[2]。在患者来源的肝细胞癌异种移植模型中，该药物已显示出良好的抗肿瘤疗效，支持其作为晚期肝细胞癌靶向治疗药物的潜力。此外，该药物也已在治疗ErbB2阳性实体瘤的临床试验中进行了评估[1]。 |
| 分子式 |
C22H19CLN6O2S
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|---|---|---|
| 分子量 |
466.94
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| 精确质量 |
466.097
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| 元素分析 |
C, 56.59; H, 4.10; Cl, 7.59; N, 18.00; O, 6.85; S, 6.87
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| CAS号 |
845272-21-1
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| 相关CAS号 |
Varlitinib tosylate;1146629-86-8
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| PubChem CID |
42642648
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| 外观&性状 |
White solid powder
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| 密度 |
1.5±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
637.1±65.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
339.1±34.3 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.9 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.742
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| LogP |
3.51
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| tPSA |
121.79
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
8
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| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
32
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| 分子复杂度/Complexity |
660
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
N(C1C=CC(OCC2SC=CN=2)=C(Cl)C=1)C1=NC=NC2=CC=C(C=C12)NC1OC[C@@H](C)N=1
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| InChi Key |
UWXSAYUXVSFDBQ-CYBMUJFWSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H19ClN6O2S/c1-13-10-31-22(27-13)29-14-2-4-18-16(8-14)21(26-12-25-18)28-15-3-5-19(17(23)9-15)30-11-20-24-6-7-32-20/h2-9,12-13H,10-11H2,1H3,(H,27,29)(H,25,26,28)/t13-/m1/s1
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| 化学名 |
4-N-[3-chloro-4-(1,3-thiazol-2-ylmethoxy)phenyl]-6-N-[(4R)-4-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl]quinazoline-4,6-diamine
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.35 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.45 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: 2.08 mg/mL (4.45 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1416 mL | 10.7080 mL | 21.4160 mL | |
| 5 mM | 0.4283 mL | 2.1416 mL | 4.2832 mL | |
| 10 mM | 0.2142 mL | 1.0708 mL | 2.1416 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT03368846 | Completed | Drug: Varlitinib | Healthy Volunteers | ASLAN Pharmaceuticals | November 23, 2017 | Phase 1 |
| NCT03231176 | Completed | Drug: Varlitinib Drug: Capecitabine |
Biliary Tract Cancer | ASLAN Pharmaceuticals | December 19, 2017 | Phase 2 |
| NCT03093870 | Completed | Drug: Varlitinib Drug: Capecitabine |
Biliary Tract Cancer | ASLAN Pharmaceuticals | July 4, 2017 | Phase 2 Phase 3 |
| NCT05400915 | Completed | Drug: Variltinib, Paclitaxel | Gastric Cancer | Yonsei University | July 23, 2019 | Phase 1 Phase 2 |
| NCT03082053 | Recruiting | Drug: varlitinib Drug: capecitabine |
Advanced or Metastatic Solid Tumors Advanced or Metastatic Biliary Tract Cancer |
ASLAN Pharmaceuticals | January 31, 2017 | Phase 1 |
Varlitinibexerts anti-proliferation ability and induces apoptosis in MDA-MB-453 and MDA-MB-468 cells but not MDA-MB-231 cells.Cancers (Basel). 2019 Jan; 11(1): 105. |
Varlitinibinhibits MEK/ERK and Akt pathway in TNBC cells.Cancers (Basel). 2019 Jan; 11(1): 105. |
ERK signaling mediatesvarlitinib-induced apoptosis in TNBC cells.Cancers (Basel). 2019 Jan; 11(1): 105. |
Varlitinibinhibits tumor growth of TNBC.Cancers (Basel). 2019 Jan; 11(1): 105. |
Varlitinib reduces the abilities of migration, invasion and mammosphere formation of TNBC cells. (A–C) MDA-MB-231 and MDA-MB-468 cells were treated with varlitinib or DMSO for subsequent migration (A), invasion (B) and mammosphere assays (C).Cancers (Basel). 2019 Jan; 11(1): 105. |
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