Velpatasvir   中文名称: 维帕他韦

HCV/hepatitis C virus nonstructural protein 5A (NS5A)

体外活性：Velpatasvir（也称为 GS-5816）是一种新型丙型肝炎病毒（HCV）非结构蛋白 5A（NS5A）的泛基因型抑制剂，具有对抗基因型 1（GT1）至 GT6 HCV 复制子的活性。它是 HCV RNA 复制的选择性抑制剂，对 GT1 至 GT6 的平均 50% 有效浓度 (EC50) 为 6 至 130 pM。激酶测定：Velpatasvir (VEL，GS-5816) 是一种新型泛基因型丙型肝炎病毒 (HCV) 非结构蛋白 5A (NS5A) 抑制剂，具有对抗基因型 1 (GT1) 至 GT6 HCV 复制子的活性。细胞分析：Velpatasvir (VEL, GS-5816) 是一种新型泛基因型丙型肝炎病毒 (HCV) 非结构蛋白 5A (NS5A) 抑制剂，具有对抗基因型 1 (GT1) 至 GT6 HCV 复制子的活性。在一项 1b 期 3 天单药治疗研究中，接受 150 mg 剂量 GS-5816 治疗的患者 GT1a、-1b、-2、-3 和 - 的平均最大 HCV RNA 下降≥3.3 log10 IU/ml 4.该报告描述了这些患者对 VEL 的病毒学耐药性。在 22/70 名患者的预处理中，通过深度测序（1% 截止值）检测到 NS5A 耐药相关替代 (RAS)，即 10/35 (29%) 患者患有 GT1a，1/8 (13%) 患有 GT1b，4/ GT2 为 8（50.0%），GT3 为 5/17（29.4%），GT4 为 2/2（100.0%）。在 GT1a 和 GT3 患者中，与没有预处理 RAS 的患者相比，预处理 RAS 与 HCV RNA 反应略有降低有关；在 GT1b、GT2 和 GT4 患者中，治疗前有或没有 RAS 的患者的反应没有观察到显着差异。治疗后，GT1a 出现的 RAS 模式比其他基因型更复杂。在 GT1a 中，取代出现在位置 M28、Q30、L31、P32、H58、E92 和 Y93，其中最常见的取代出现在位置 Y93、M28 和 L31。在GT1b和GT2中的两个位置（Y93和L31）、GT3中的三个位置（Y93、L31和E92）以及GT4中的四个位置（L28、M31、P32L和Y93）观察到RAS。治疗前存在的 RAS 在 48 周的随访期间持续存在；然而，在治疗期间出现的 RAS 在随访期间更有可能在病毒群体中的患病率和频率上下降。 （本研究已在 ClinicalTrials.gov 注册，注册号为 NCT01740791。）。

泛基因型[1]
在ASTRAL的几项研究中，Feld等人进行了一项为期12周的3期双盲安慰剂对照研究，涉及来自全球的624名慢性HCV患者，代表基因型1、2、4、5和6。患者被随机分配到治疗组（每天一次400 mg sofosbuvir和100 mgVelpatasvir的联合片剂）或安慰剂组。在治疗后12周，测量HCV RNA水平以评估SVR-12率高于85%所定义的治疗效果。分配到治疗组的患者概况包括代偿性肝硬化（19%）、既往治疗经验（32%），其中主要包括聚乙二醇干扰素治疗（89%），平均年龄为54岁。Feld等人报告称，所有患者群体的SVR率都很高，无论是治疗新手还是有经验的患者。虽然分配到安慰剂组的患者没有引起SVR，但分配到索非布韦/维帕他韦联合治疗的患者有99%的SVR。该药物组合对所有HCV基因型均有效，基因型2、4和6的SVR率为100%，基因型1b为99%，基因型1a为98%，基因型5为97%。此外，无论患者是否患有肝硬化以及是否接受过既往治疗，SVR率仍然很高。尽管主要目的是评估疗效，但治疗安全性是通过不良反应率和患者报告的结果来记录的。只有2名接受治疗的患者（均感染基因型1）出现了病毒学失败，而大约2%的患者出现了严重的不良反应。此外，索非布韦/维帕他韦治疗不会增加不良健康事件的易感性。 难以治愈的人群[1]
为了解决可能难以治愈的人群，Foster等人与ASTRAL-2和ASTRAL-3研究人员一起进行了两项随机、3期、开放标签研究。他们招募了有和没有治疗经验、有和没有肝硬化的基因型2或3患者。根据基因型将患者分开，并随机分配到两个治疗组：每天一次的400 mg索非布韦和100 mg维帕他韦联合片，持续12周，或400 mg索非布韦加基于体重的利巴韦林，持续12或24周。sofosbuvir/Velpatasvir联合片剂治疗组中基因型2的患者实现了99%的SVR。索非布韦加基于体重的利巴韦林联合治疗12周是基因型2 HCV患者的替代方案，无肝硬化，94%的病例达到SVR。尽管该组患者的治疗时间延长了24周，但这种相同的方案可以应用于SVR达到80%且耐受性相似的基因型3 HCV患者。在ASTRA-3试验中，基因型3治疗初治和有经验的患者被分为两个治疗组，一组每天接受12周的索非布韦/维拉帕斯韦治疗，另一组接受24周的索非布韦加基于体重的利巴韦林治疗。在索非布韦/维拉斯韦治疗组中，95%的基因型3患者实现了SVR（95%CI，92%-98%），而索非布维和基于体重的抗病毒治疗组的SVR实现率为80%（CI，75%-85%）。

在sofosbuvir/Velpatasvir组中，肝硬化患者的疗效也得到了评估，他们的SVR达到了91%，而sofosbuvir/利巴韦林组的SVR为66%。索非布韦/利巴韦林组的不良健康事件发生率（表1）高于索非布韦/维帕他韦组（71.3%比52.3%）。目前，对于慢性肾病或肌酐清除率低于30 mL/min的患者，索非布韦不需要调整剂量。与ASTRAL-1研究的情况一样，Younossi等人记录了治疗期间和治疗后患者报告的结果。治疗四周后，在sofosbuvir/velatasvir治疗的患者中，许多前域都有统计学和临床上的显著改善，包括身体和情绪健康、身体疼痛和一般健康。索非布韦/利巴韦林治疗产生了不同的结果，患者报告身体疼痛加剧，情绪健康和幸福感较差。患者还报告社会功能和身体健康受损，降至基线水平以下。索非布韦/维帕他韦对全身健康，特别是难以治愈的基因型3患者的直接益处优于索非布韦加基于体重的利巴韦林治疗。

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GT1至GT4 HCV感染患者对Velpatasvir/VEL的抗病毒反应。[2]
VEL单药治疗三天后，HCV RNA水平迅速下降。在服用150mg VEL的队列中，GT1a、GT1b、GT2、GT3和GT4组在第17天的HCV RNA水平中位数分别为4.19、4.29、4.39、3.13和3.17 log10 HCV RNA IU/ml（表1）。服用5、25、50或100 mg的GT1a患者的HCV RNA中位数减少>3.67 log10，服用25或50 mg的GT3患者的中位数减少>3.12 log10。

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NS5A-RAS的作用存在预处理。[2]
对于所有接受Velpatasvir/VEL治疗的70名患者和8名安慰剂治疗的患者，分析了氨基酸28、30、31、32、58、92和93处已知NS5A抑制剂RAS多态性的序列。24名患者在治疗前存在NS5A RAS（检测率>1%），即2/8名安慰剂、10/35名GT1a、1/8名GT1b、4/8名GT2、5/17名GT3和2/2名GT4患者（表1），其中一些患者的RAS>1。接受VEL治疗的7名患者在氨基酸残基93（Y93C/F/H/N）处存在治疗前RAS（表2）。对于GT1a，在M28T、Q30H/K/R、L31M/V、H58D和Y93C/H/F/N位置观察到NS5A RAS。服用150mg VEL并接受预处理NS5A RAS的GT1a患者的平均病毒载量减少为2.9 log10（表1），而未接受预处理的NS5A RAS患者的平均减少量为4.38 log10（见表1）。接受NS5A RAS预处理（Y93H）的GT1b患者的HCV RNA减少量为4.47 log10，而未服用NS5A RASs的患者的平均降低量为4.39 log10（见图1）。在4名接受L31M预处理的GT2患者中，log10平均降低4.08 log10，而未接受NS5A RAS的患者为4.62 log10（表1）。在5名接受NS5A RAS预处理的GT3患者中，2名接受25mg VEL治疗，1名接受50mg VEL治疗。接受25或50mg VEL治疗的治疗前RAS的GT3患者HCV RNA平均减少<1log10，而这些剂量组中未接受治疗前RAS治疗的所有GT3患者的HCV RNA减少>3-log10。两名接受150mg VEL治疗的RAS患者的HCV RNA平均减少2.9 log10和2.7 log10，而没有NS5A RAS的患者为3.54 log10（表1；图1）。在30位有变异的GT4患者（一名为L30H[45.8%]和L30R[53.7%]，一名为L3 0S[2.4%]和L3 0H[97.1%]）的HCV RNA平均减少3.47 log10。

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在接受Velpatasvir/VEL治疗至第17天的患者HCV中选择替代品。[2]
为了鉴定可能与VEL病毒学耐药性相关的HCV NS5A变异，在治疗期间和治疗后通过深度测序以1%的截止值分析了全长NS5A编码区。分别在治疗期间（第2至3天）或治疗后（第4至10天）和第17天获得样本，并在病毒载量≥1000 IU/ml时进行分析。在没有预处理NS5A RAS的46/70名VEL治疗患者中，分别在第2至10天和第17天可获得40和46的序列。所有在第2至10天具有可用序列的患者（40/40；100%）都出现了紧急NS5A RAS，80.4%（37/46）在第17天仍有RAS（表3）。在对样本进行测序的两名安慰剂治疗患者的治疗后期间，未检测到出现的NS5A RAS。与其他GT患者相比，GT1a患者在治疗中出现的NS5A RAS位置更多，包括M28、Q30、L31、P32、H58、E92和Y93位置的置换。位置Y93、M28和L31的RAS在GT1a患者中最为常见（表4）。在GT1b和GT2患者（Y93、L31）的两个NS5A位置和GT3患者（Y1993、L31、E92）的三个位置观察到RAS。在两名GT4患者中，NS5A RAS出现在L28、M31、P32L和Y93位置（表5）。L31M/V和Y93H是GT1b和GT2患者在治疗中最常见的RAS，E92K和Y93H/N是GT3患者中最普遍的RAS（表4）。

病毒测序。[2]
对于每一名接受 Velpatasvir/VEL治疗的患者和17名接受安慰剂治疗的患者中的8名，在预处理访视和第4天和/或第2、4、5、7、10或17天以及随访第12、24和48周，使用HCV RNA水平>1000 IU/ml的样本扩增HCV NS5A基因，使用Illumina MiSeq平台（加利福尼亚州圣地亚哥Illumina）以1%的检测灵敏度截止值对其进行深度测序，但1名在预处理随访时进行人群测序的患者除外。Janssen Diagnostics（比利时比尔斯）通过逆转录PCR和批量PCR产物的标准Sanger测序对全长HCV NS5A编码区进行了群体测序。检测抗性变体的灵敏度约为10%至20%。变异被报告为与基因型特异性参考菌株的差异，即GT1b Con1（AJ238799）、GT1a H77（GenBank登录号NC_004102）、GT2 JFH-1（AB047639）、GT3 S52（GU814263）或GT4 ED43（GU8142465）。通过多步方法，使用内部开发的软件对深度测序读数进行比对和处理，以识别含量>1%的替代物。测序分析包括HCV耐药性咨询小组总结的NS5A类RAS和/或最近在LDV、Velpatasvir/VEL、DCV、ABT-267、ABT-530和MK-8742的临床试验中观察到的RAS，包括位置24、28、30、31、32、38、58、92和93。

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复制子RNA瞬时转染Huh7细胞并测定EC50。[2]
通过定点突变将抗性突变引入GT1a、GT1b、GT2a、GT3a和GT4a复制子（分别为骨架GT1a H77、GT1b Con1、GT2a JFH-1、GT3a S52和GT4a ED43），并如前所述在瞬时转染中进行测试。简而言之，根据制造商的说明，使用QuikChange II XL诱变试剂盒将NS5A突变引入编码PI-hRluc复制子的质粒中。DNA测序证实了突变。使用MEGAscript试剂盒从复制子编码质粒中体外转录复制子RNA。通过Lohmann等人的方法将RNA转染到Huh-lunet细胞中。简而言之，细胞被胰蛋白酶消化，并用磷酸缓冲盐水（PBS）洗涤两次。将4×106个细胞在400μl PBS中的悬浮液与5μg RNA混合，在960μF和270V的设置下进行电穿孔。将细胞转移到40ml预热的培养基中，然后接种到96孔板（100μl/孔）中。将化合物在100%二甲亚砜（DMSO）中连续稀释3倍，并以1:200的稀释度加入细胞中，使DMSO的最终浓度为0.5%，总体积为200μl/孔。将细胞处理3天，之后移除培养基，裂解细胞，并用市售的测定法和Top Count仪器定量Renilla萤光素酶活性。EC50计算为与DMSO对照样品相比，观察到Renilla报告活性水平降低50%的化合物浓度。通过非线性回归分析，使用GraphPad Prism软件包生成剂量反应曲线和EC50s。参考菌株（1b-Con1和1a-H77）或从临床分离株瞬时衍生的嵌合复制子的复制水平被确定为电穿孔后第4天的肾荧光素酶信号与4小时的信号之比，以使转染效率正常化。在同一实验中，每个复制子的复制能力表示为与参考菌株（1b-Con1或1a-H77）相比的归一化复制效率。

Velpatasvir (VEL, GS-5816) 是一种新型泛基因型丙型肝炎病毒 (HCV) 非结构蛋白 5A (NS5A) 抑制剂，具有对抗基因型 1 (GT1) 至 GT6 HCV 复制子的活性。在一项 1b 期 3 天单药治疗研究中，接受 150 mg 剂量 GS-5816 治疗的患者 GT1a、-1b、-2、-3 和 - 的平均最大 HCV RNA 下降≥3.3 log10 IU/ml 4.该报告描述了这些患者对 VEL 的病毒学耐药性。在 22/70 名患者的预处理中，通过深度测序（1% 截止值）检测到 NS5A 耐药相关替代 (RAS)，即 10/35 (29%) 患者患有 GT1a，1/8 (13%) 患有 GT1b，4/ GT2 为 8（50.0%），GT3 为 5/17（29.4%），GT4 为 2/2（100.0%）。在 GT1a 和 GT3 患者中，与没有预处理 RAS 的患者相比，预处理 RAS 与 HCV RNA 反应略有降低有关；在 GT1b、GT2 和 GT4 患者中，治疗前有或没有 RAS 的患者的反应没有观察到显着差异。治疗后，GT1a 出现的 RAS 模式比其他基因型更复杂。在 GT1a 中，取代出现在位置 M28、Q30、L31、P32、H58、E92 和 Y93，其中最常见的取代出现在位置 Y93、M28 和 L31。在GT1b和GT2中的两个位置（Y93和L31）、GT3中的三个位置（Y93、L31和E92）以及GT4中的四个位置（L28、M31、P32L和Y93）观察到RAS。治疗前存在的 RAS 在 48 周的随访期间持续存在；然而，在治疗期间出现的 RAS 在随访期间更有可能在病毒群体中的患病率和频率上下降。

临床试验人群和研究设计。[2]
这是一项在美国开展的针对丙型肝炎病毒（HCV）感染患者的维帕他韦（Velpatasvir，VEL）的1b期双盲、随机、安慰剂对照、多中心研究（ClinicalTrials.gov 注册号：NCT01740791）。该试验的临床数据已在先前发表的文章中描述。共纳入87例患者，并将其随机分配至11个队列中的1个队列接受治疗。每个队列按4:1的比例随机分配至VEL组或匹配的安慰剂组，疗程为3天（基因4型患者除外，该组患者未进行随机分组，直接接受VEL治疗）。实际治疗方案见表1。1例患者因不良事件而停止研究治疗，另有2例患者在第17天评估前退出研究（1例失访，1例撤回知情同意）（这些患者的数据已纳入序列分析）。 VEL每日一次给药，剂量如下：GT1a型患者分别服用5、25、50、100和150 mg；GT1b、GT2和GT4型患者服用150 mg；GT3型患者分别服用25、50和150 mg。符合条件的患者在治疗前血浆HCV RNA水平>5 log10 IU/ml，且此前未接受过治疗。本研究共纳入87例患者，其中45例为HCV GT1a型，10例为GT1b型，10例为GT2b型，1例为GT3型，19例为GT3a型，1例为GT4型，1例为GT4a、GT4b和GT4c型。本研究符合《赫尔辛基宣言》的伦理原则。研究方案和知情同意书均经参与机构的伦理审查委员会审查批准，所有患者在接受任何研究相关操作前均签署了知情同意书。

吸收、分布和排泄
口服生物利用度为25-30%。
94%经粪便排泄，其中77%为原药。0.4%经尿液排泄。
1.4-1.6 L/kg。
估计吸收速率为0.12 L/h/kg [A19175]。

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代谢/代谢物
部分经CYP2B6、CYP2C8和CYP3A4代谢。

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生物半衰期
15小时。

妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概要
尚未对正在接受丙型肝炎治疗的哺乳期妇女进行维帕他韦的研究。由于其与母体血浆蛋白的结合率超过99%，因此母乳中的含量可能非常低。一些资料建议，当维帕他韦与利巴韦林联合使用时，应避免母乳喂养。
丙型肝炎不会通过母乳传播，并且母乳已被证明可以灭活丙型肝炎病毒（HCV）。然而，美国疾病控制与预防中心建议，如果HCV感染的母亲乳头皲裂或出血，则应考虑停止母乳喂养。目前尚不清楚此警告是否适用于正在接受丙型肝炎治疗的母亲。
HCV感染母亲所生的婴儿应接受HCV感染检测；由于母体抗体在婴儿出生后的前18个月以及婴儿产生免疫反应之前一直存在，因此建议进行核酸检测。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
>99.5%与血浆蛋白结合。

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药物相互作用[1]
一项开放标签研究评估了索非布韦和维帕他韦之间潜在的药物相互作用。该研究纳入了18名非HCV感染的健康个体，Mogalian等人的研究未报告具有临床意义的药物相互作用。使用索非布韦或含索非布韦的治疗方案时，应告知患者避免使用利福平、圣约翰草或替普拉那韦，因为这些药物会降低索非布韦的循环药物浓度，从而降低其疗效（表2）。如果患者同时服用抗酸剂和抑酸药物，维帕他韦的吸收可能会降低。应告知患者目前正在服用的所有药物，以及是否计划开始服用任何其他药物，包括非处方药或草药补充剂。

[1]. Drug Des Devel Ther.2017 Feb 23;11:497-502.

[2]. Antimicrob Agents Chemother.2016 Aug 22;60(9):5368-78.

[3]. Signal Transduct Target Ther. 2021 May 29;6(1):212.

药效学
维帕他韦是一种小分子直接抗病毒药物，与索非布韦联合用于治疗丙型肝炎。维帕他韦通过抑制非结构蛋白5A (NS5A) 来阻止病毒复制。即使剂量达到推荐剂量的5倍，维帕他韦也不会使QTc间期延长至任何具有临床意义的程度。

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维帕他韦是一种复杂的有机杂五环化合物，是丙型肝炎病毒非结构蛋白5A抑制剂，与索非布韦（商品名为Epclusa）联合用于治疗所有六种主要基因型的慢性丙型肝炎患者。它既是一种抗病毒药物，也是一种丙型肝炎病毒非结构蛋白5A抑制剂。它是一种有机杂五环化合物，属于N-酰基吡咯烷、L-缬氨酸衍生物、氨基甲酸酯、咪唑类化合物、环状化合物和醚类化合物。
维帕他韦是一种直接抗病毒药物 (DAA)，用于联合治疗慢性丙型肝炎。慢性丙型肝炎是由丙型肝炎病毒 (HCV) 感染引起的传染性肝病。HCV 是一种单链 RNA 病毒，分为九种不同的基因型，其中 1 型基因型在美国最为常见，影响 72% 的慢性 HCV 患者。维帕他韦是 NS5A（非结构蛋白 5A）的缺陷底物，NS5A 是一种非酶促病毒蛋白，在丙型肝炎病毒的复制、组装和宿主免疫反应的调节中起着关键作用。自2011年以来，随着维帕他韦等直接抗病毒药物（DAA）的研发，慢性丙型肝炎的治疗选择取得了显著进展。值得注意的是，维帕他韦的耐药屏障显著高于第一代NS5A抑制剂，例如[DB09027]和[DB09102]，使其成为治疗慢性丙型肝炎的一种高效可靠的替代疗法。在2016年发布的联合指南中，美国肝病研究协会（AASLD）和美国传染病学会（IDSA）推荐维帕他韦联合索非布韦作为一线治疗方案，适用于所有六种基因型的丙型肝炎病毒。目前，维帕他韦仅以复方制剂Epclusa的形式上市，其复方制剂包含维帕他韦和另一种直接抗病毒药物[DB08934]。 Epclusa 的治疗目标包括治愈或达到持续病毒学应答 (SVR)，即每日治疗 12 周后达到该应答。SVR 和 HCV 感染的根除与显著的长期健康获益相关，包括减少肝脏相关损伤、提高生活质量、降低肝细胞癌的发病率以及降低全因死亡率和肝移植风险。自 2016 年 6 月起，Velpatasvir 与 [DB08934] 以固定剂量复方制剂的形式上市，商品名为 Epclusa。Epclusa 是首个获批用于治疗所有基因型丙型肝炎（无论是否伴有肝硬化）的复方 HCV 药物。它也是目前市场上效力最强的 HCV 抗病毒药物，治疗 12 周后，根据基因型和肝硬化程度的不同，持续病毒学应答 (SVR) 率可达 93-99%，且具有很高的耐药屏障。加拿大和美国的指南均将Epclusa列为所有HCV基因型的一线推荐药物。
维帕他韦是一种丙型肝炎病毒NS5A抑制剂。维帕他韦的作用机制包括抑制乳腺癌耐药蛋白、P-糖蛋白、有机阴离子转运多肽1B1、有机阴离子转运多肽1B3和有机阴离子转运多肽2B1。
维帕他韦是一种口服的丙型肝炎病毒（HCV）非结构蛋白5A（NS5A）复制复合物抑制剂，对HCV基因型1-6具有潜在活性。尽管维帕他韦的确切作用机制尚未完全阐明，但口服给药并被细胞摄取后，它似乎能与NS5A蛋白的结构域I结合。这会抑制NS5A蛋白的活性，导致病毒RNA复制复合物的破坏，阻断HCV病毒RNA的产生，并抑制病毒复制。NS5A是一种富含脯氨酸的锌结合亲水性磷蛋白，在HCV RNA复制中起着至关重要的作用。HCV是一种小型、有包膜的单链RNA病毒，属于黄病毒科。
VELPATASVIR是一种小分子药物，其临床试验阶段最高为IV期（涵盖所有适应症），于2016年首次获批，用于治疗慢性丙型肝炎病毒感染，并有一项在研适应症。开放靶点。

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丙型肝炎病毒（HCV）是一种全球性流行病，全球感染人数近2亿。HCV是美国最常见的血源性感染，可导致多种健康问题，包括肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。传统的基于基因型的丙型肝炎病毒（HCV）治疗方案，如干扰素，在持续清除病毒基因组方面取得了一定的成功。近期一项临床试验表明，每日一次的索非布韦（一种非结构蛋白5B聚合酶抑制剂）和维帕他韦（一种非结构蛋白5A抑制剂）联合用药方案，无论既往治疗史或是否存在肝硬化，在所有HCV基因型中均能达到约95%的持续病毒学应答率。患者在完成联合治疗后，报告称其总体健康状况、疲劳程度以及情绪和心理健康状况均有所改善。该联合治疗方案疗效显著，但对于正在服用某些药物或患有某些疾病的患者，应谨慎使用。本文将综述索非布韦/维帕他韦联合方案对所有HCV基因型的安全性和有效性。[1]

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直接抗病毒药物（DAA）的出现，旨在选择性地靶向HCV复制过程，已催生了大量的科学研究，并在各个方面都取得了令人鼓舞的成果。迄今为止，索非布韦（一种NS5B蛋白酶抑制剂）和维帕他韦（一种NS5A抑制剂）的强效联合疗法在所有主要HCV基因型中均显示出超过94%的持续病毒学应答率（SVR），包括难治性基因型、肝硬化患者和既往接受过治疗的患者（表3）。该方案有望实现病毒学治愈，因为已有报道称其SVR率达到或超过95%。此外，相当一部分患者在治疗期间和治疗后，除了总体健康状况的改善外，情绪和心理健康以及社会生产力也得到提升，这充分证明了该联合疗法的有效性。目前，保险公司根据治疗前的基因型检测和肝病纤维化分期来决定哪些患者能够获得HCV治疗。³¹ 索非布韦/维帕他韦联合疗法在所有基因型中均取得了成功，使得治疗简便、安全且具有治愈效果，但其可及性仍受限于治疗费用。一旦所有患者都能获得治疗，这将减轻医疗保健疾病负担，从而降低发病率和死亡率，届时患者无需进行基因分型检测即可治愈丙型肝炎病毒感染。[1]

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维帕他韦（VEL，GS-5816）是一种新型泛基因型丙型肝炎病毒（HCV）非结构蛋白5A（NS5A）抑制剂，对基因1型（GT1）至GT6型HCV复制子均有活性。在一项为期3天的1b期单药治疗研究中，接受150 mg剂量GS-5816治疗的患者，其GT1a、-1b、-2、-3和-4型HCV RNA平均最大下降值≥3.3 log10 IU/ml。本报告描述了这些患者对VEL的病毒学耐药性。在70例患者中，有22例在治疗前通过深度测序（1%阈值）检测到NS5A耐药相关突变（RAS），其中GT1a型患者35例中有10例（29%），GT1b型患者8例中有1例（13%），GT2型患者8例中有4例（50.0%），GT3型患者17例中有5例（29.4%），GT4型患者2例中有2例（100.0%）。在GT1a和GT3型患者中，治疗前存在RAS的患者HCV RNA应答略低于治疗前无RAS的患者；而在GT1b、GT2和GT4型患者中，治疗前存在RAS的患者与无RAS的患者在应答方面无显著差异。治疗后，GT1a型患者新出现的RAS模式比其他基因型更为复杂。在GT1a中，M28、Q30、L31、P32、H58、E92和Y93位点出现了氨基酸替换，其中Y93、M28和L31位点的替换最为常见。在GT1b和GT2中，Y93和L31位点观察到耐药相关突变（RAS）；在GT3中，Y93、L31和E92位点观察到耐药相关突变；在GT4中，L28、M31、P32L和Y93位点观察到耐药相关突变。治疗前存在的耐药相关突变在48周的随访期内持续存在；然而，治疗期间出现的耐药相关突变在随访期间病毒群体中的流行率和频率均更有可能下降。 （本研究已在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT01740791。）[2]

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对治疗前检测到或经维帕他韦/VEL治疗后筛选出的RAS进行表型分析表明，GT1a复制子中的大多数RAS未表现出耐药性（EC50变化≤2.5倍，Q30L/R/H，Y93F）或低至中等水平的耐药性（EC50变化2.5至100倍，Q30K/E，L31I/M/V，P32L，H58D，Y93C/S）。在Y93H/N/R/W和双突变体中观察到高水平的耐药性（EC50变化>100倍）。GT1b复制子中的所有NS5A RAS均赋予VEL<3.3倍的耐药性。大多数 GT2a、GT3a 和 GT4a 单突变体对维帕他韦 (VEL) 的耐药性较低或无耐药性；然而，GT3a 中的 Y93H 突变使 VEL 的敏感性降低了 723.5 倍。
总之，在为期 3 天的 1b 期单药治疗研究中，维帕他韦/VEL 显示出广泛的基因型活性，并且对已存在的耐药变异株的活性有所提高。尽管治疗前耐药相关突变 (RAS) 与 GT1a 和 GT3 患者的 HCV RNA 应答略有降低相关，但目前的 HCV 治疗策略基于直接抗病毒药物 (DAA) 的联合应用，应该可以克服治疗前 RAS 的任何轻微影响。VEL 和索非布韦 (SOF) 的联合治疗可能为感染 HCV GT1 至 GT6 的患者提供有效的治疗选择。[2]

C49H54N8O8

883.00

882.406

C, 66.65; H, 6.16; N, 12.69; O, 14.49

1377049-84-7

67683363

White to light yellow solid powder.

1.3±0.1 g/cm3

1.643

6.78

193.1

4

10

13

65

1690

6

O(C([H])([H])[H])C([H])([H])[C@]1([H])C([H])([H])N(C([C@@]([H])(C2C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=2[H])N([H])C(=O)OC([H])([H])[H])=O)[C@]([H])(C2=NC([H])=C(C3C([H])=C([H])C4=C(C([H])([H])OC5=C4C([H])=C4C([H])=C([H])C6=C(C4=C5[H])N=C([C@]4([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@]([H])(C([H])([H])[H])N4C([C@]([H])(C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])N([H])C(=O)OC([H])([H])[H])=O)N6[H])C=3[H])N2[H])C1([H])[H]

FHCUMDQMBHQXKK-CDIODLITSA-N

InChI=1S/C49H54N8O8/c1-26(2)41(54-48(60)63-5)47(59)57-27(3)12-17-38(57)45-51-36-16-14-30-20-35-33-15-13-31(19-32(33)25-65-40(35)21-34(30)43(36)53-45)37-22-50-44(52-37)39-18-28(24-62-4)23-56(39)46(58)42(55-49(61)64-6)29-10-8-7-9-11-29/h7-11,13-16,19-22,26-28,38-39,41-42H,12,17-18,23-25H2,1-6H3,(H,50,52)(H,51,53)(H,54,60)(H,55,61)/t27-,28-,38-,39-,41-,42+/m0/s1

methyl ((R)-2-((2S,4S)-2-(5-(2-((2S,5S)-1-((methoxycarbonyl)-L-valyl)-5-methylpyrrolidin-2-yl)-1,11-dihydroisochromeno[4',3':6,7]naphtho[1,2-d]imidazol-9-yl)-1H-imidazol-2-yl)-4-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-1-phenylethyl)carbamate

GS5816; GS-5816; Velpatasvir; 1377049-84-7; GS5816; KCU0C7RS7Z; Velpatasvir [USAN:INN]; Velpatasvir [INN]; GS 5816; Velpatasvir

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : 100~146.66 mg/mL ( 113.25~166.09 mM )
Water : ~100 mg/mL
Ethanol : ~100 mg/mL

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (2.83 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (2.83 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (2.83 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 10% DMSO+40% PEG300+5% Tween-80+45% Saline: ≥ 2.5 mg/mL (2.83 mM)

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。