| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
IC50s: 35 nM (PDK-1), 40 nM (PDK-3), 84 nM (PDK-2), 91 nM (PDK-4)[1]
VER-246608 targets all four pyruvate dehydrogenase kinase (PDK) isoforms: PDK1, PDK2, PDK3, and PDK4. It is an ATP-competitive inhibitor, meaning it competes with ATP for binding to the kinase's active site. By inhibiting PDK, it prevents the phosphorylation and inactivation of pyruvate dehydrogenase (PDH), keeping it in its active, dephosphorylated form. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
VER-246608 是一种全新的 ATP 竞争性泛亚型 PDK 抑制剂。在基于 DELFIA 的酶功能分析中，VER-246608 在低于 100 nM 的浓度范围内对所有四种 PDK 同工酶均表现出相当的抑制效力。VER-246608 的 IC50 值为 266 nM，它能抑制 E1α 在 Ser293 位点的磷酸化，而该位点可被所有四种 PDK 同工酶磷酸化，从而影响细胞生物标志物的调控。用 9 μM 和 27 μM VER-246608 处理 PC-3 细胞一小时后，培养基中 L-乳酸含量分别下降了 21% 和 42%。在抑制 L-乳酸合成的相同浓度下，VER-246608 也能降低 D-葡萄糖的消耗。当浓度达到 10 μM 及以上时，球体体积减少了近 50%，表明 VER-246608 的效力高于单层细胞生长 [1]。
体外实验表明，VER-246608 对 PDK1、PDK2、PDK3 和 PDK4 的抑制作用 IC50 值分别为 35、84、40 和 91 nM。它对 PDK 的选择性高于 Hsp90（IC50 > 10 µM）以及 10 µM 浓度下对 97 种激酶的选择性。在 10 和 20 µM 的浓度下，它能降低 PC3 细胞中 L-乳酸的生成。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在体内，VER-246608 在临床前模型中显示出抗癌活性。它能干扰瓦博格代谢，并诱导癌细胞发生依赖于环境的细胞抑制。在葡萄糖/谷氨酰胺耗竭的条件下，用 VER-246608 处理四种癌细胞系（PC-3、SW-1088、UM-22B 和 MEF）后，细胞生长几乎完全受到抑制。
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| 酶活实验 |
VER-246608 的体外酶/受体结合（非细胞）测定包括使用纯化的重组 PDK 同工酶测量 PDK 的酶活性。将酶与底物（例如丙酮酸脱氢酶）和 ATP 在不同浓度的 VER-246608 存在下孵育。通过 ADP 的生成或底物的磷酸化来测定激酶活性，并计算 IC50 值。
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| 细胞实验 |
采用磺基罗丹明B (SRB) 法测定单层培养细胞的化合物细胞毒性。对于球状体生长实验，将PC-3细胞（500个细胞/孔）接种于96孔圆底板中，培养基为含2.5% (w/v) Matrigel的RPMI-1640培养基。接种48小时后，用VER-246608（2.5、5、10、20和40 μM）处理所得球状体。使用蔡司Axiovert 200 M倒置显微镜拍摄图像，并借助axiovision软件[1]测量球状体的直径，从而确定球状体的体积。 |
| 动物实验 |
VER-246608 的体内动物实验在异种移植小鼠癌症模型中进行。实验中，给予小鼠 VER-246608，并评估肿瘤生长、PDK 抑制、代谢标志物和生存情况。疗效与载体对照组进行比较。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
VER-246608 具有良好的生物利用度和全身暴露量。临床前研究已提供了详细的药代动力学参数。它适用于体内疗效研究。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
VER-246608在临床前研究中，有效剂量下耐受性良好，未见明显的脱靶毒性报道。它对PDK具有选择性，优于其他激酶。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
抑制丙酮酸脱氢酶激酶；结构见第一篇文章。
VER-246608 是一种用于癌症代谢的研究化合物。它是研究 PDK 在代谢重编程和肿瘤生长中作用的重要工具。该化合物尚未获准用于临床。 |
| 分子式 |
C28H23CLF2N4O4
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|---|---|
| 分子量 |
552.956432580948
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| 精确质量 |
552.137
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| CAS号 |
1684386-71-7
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| PubChem CID |
86280454
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
5.5
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| tPSA |
116
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
8
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| 重原子数目 |
39
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| 分子复杂度/Complexity |
810
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
ClC1=NC=C(C)C(C2C=CC(=CC=2)N(C(C2C=CC(=CC=2O)O)=O)CC2C=CC(CNC(C(F)F)=O)=CC=2)=N1
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| InChi Key |
LCGNLQSOSJFLKR-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C28H23ClF2N4O4/c1-16-13-33-28(29)34-24(16)19-6-8-20(9-7-19)35(27(39)22-11-10-21(36)12-23(22)37)15-18-4-2-17(3-5-18)14-32-26(38)25(30)31/h2-13,25,36-37H,14-15H2,1H3,(H,32,38)
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| 化学名 |
N-[4-(2-chloro-5-methylpyrimidin-4-yl)phenyl]-N-[[4-[[(2,2-difluoroacetyl)amino]methyl]phenyl]methyl]-2,4-dihydroxybenzamide
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| 别名 |
VER246608 VER 246608 VER-246608
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~180.84 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.52 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.52 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8084 mL | 9.0422 mL | 18.0845 mL | |
| 5 mM | 0.3617 mL | 1.8084 mL | 3.6169 mL | |
| 10 mM | 0.1808 mL | 0.9042 mL | 1.8084 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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