| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Interleukin-converting enzyme/caspase-1 subfamily caspases; Caspase-4 (Kd < 0.6 nM); Caspase-1 (Ki = 0.8 nM); active metabolite of VX-765 (Belnacasan)
- Interleukin-1 converting enzyme (ICE)/Caspase-1：VRT-043198 (active metabolite of VX-765) inhibits caspase-1 with a K₁ of 0.8 nM in enzyme activity assays. [1] - Caspase-4：Exhibits a K₁ < 0.6 nM for caspase-4 inhibition. [1] VRT-043198 targets caspase-1 (interleukin-converting enzyme, ICE) and caspase-4. It is a selective inhibitor of the caspase-1 subfamily, displaying Ki values of 0.8 nM for caspase-1 and 0.6 nM for caspase-4. It inhibits the release of interleukin (IL)-1β and IL-18, while showing minimal effect on the release of other cytokines such as IL-1α, TNF-α, IL-6, and IL-8. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
VRT-043198 对其他 caspase-3 和 -6 至 -9 的选择性高出 100 至 10,000 倍 [1]。VRT-043198 对其他多种细胞因子（如 IL-1α、肿瘤坏死因子、IL-6 和 IL-8）的释放没有影响，但它能抑制白细胞介素 (IL)-1β 和 IL-18 的释放。在 PBMC (n = 8) 和全血 (n = 4) 中，VRT-043198 对 IL-1β 释放的抑制 IC50 值分别为 0.67±0.55 nM 和 1.9±0.80 nM [1]。VRT-043198 不具有强抗凋亡活性 [1]。
- Caspase-1酶抑制：在重组人caspase-1活性测定中，VRT-043198能以剂量依赖的方式有效阻断荧光底物Suc-YVAD-AMC的裂解，其K₁值为0.8 nM。这种抑制作用是可逆的，并且特异性针对caspase-1亚家族。[1] - IL-1β/IL-18释放抑制：在脂多糖（LPS）刺激的人外周血单核细胞（PBMC）中，VRT-043198（0.1-10 μM）在10 μM浓度下可使IL-1β和IL-18的分泌减少80%以上（通过ELISA测定）。IL-1β和IL-18抑制的IC₅₀值分别约为0.7 μM和0.9 μM。 [1] - 细胞焦亡抑制：在用尼日利亚菌素激活的THP-1巨噬细胞中，VRT-043198 (1 μM) 可阻断caspase-1依赖的gasdermin D裂解和乳酸脱氢酶 (LDH) 释放，表明其可抑制细胞焦亡。[1] 体外实验表明，VRT-043198是caspase-1和caspase-4的强效选择性抑制剂。其对caspase-1的Ki值为0.8 nM，对caspase-4的Ki值为0.6 nM。它特异性地抑制IL-1β和IL-18的释放。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
肝脏和血浆酯酶能迅速将VX-765转化为VRT-043198，但水溶液中的转化速度则慢得多[1]。在类风湿性关节炎和皮肤炎症模型中，VX-765可减轻疾病严重程度并降低炎症介质的表达[1]。VX-765（25、50、100或200 mg/kg）可抑制脂多糖诱导的细胞因子释放[1]。
- 抗炎功效：在LPS诱导的小鼠全身炎症模型中，口服VX-765（50-200 mg/kg）可在给药后2小时使血浆IL-1β水平呈剂量依赖性降低40-60%。100 mg/kg剂量时达到最大疗效，更高剂量无进一步改善。 [1] - 抑制癫痫发作：在红藻氨酸诱导的癫痫模型中，VX-765（25-200 mg/kg，口服）可使癫痫发作延迟1.5-2倍，并使癫痫持续时间减少30-50%，这与海马中caspase-1活性的降低相关。[1] - 减少HIV-1病毒库：在感染HIV-1的人源化NSG小鼠中，VX-765（50 mg/kg/天，持续21天）可使脾细胞中总HIV-1 DNA减少64%（1,054 vs. 2,889拷贝/10⁶细胞，p=0.029），并维持CD4⁺ T细胞计数。[1] VRT-043198是VX-765的活性代谢物，因此其体内活性数据有限。 VX-765 已在多种疾病模型中进行了抗炎作用研究。作为一种可透过血脑屏障的 caspase-1 抑制剂，VRT-043198 具有研究神经炎症的潜力。 |
| 酶活实验 |
Caspase-1活性测定：1. 将重组人caspase-1与VRT-043198（0.01-100 nM）在含有10 mM DTT和50 μM Suc-YVAD-AMC的测定缓冲液中孵育。2. 37°C孵育30分钟后，测量荧光强度（激发/发射波长=380/460 nm）以确定底物裂解速率。3. 通过非线性回归分析计算K₁值，得到抑制常数为0.8 nM。[1]
作为一种caspase抑制剂，VRT-043198对其他caspase-3和-6至-9具有100至10,000倍的选择性。 VRT-043198抑制白细胞介素(IL)-1β和IL-18的释放，但对其他几种细胞因子（包括IL-1α、肿瘤坏死因子-α、IL-6和IL-8）的释放影响甚微。 VRT-043198的体外酶抑制试验采用纯化的caspase-1和caspase-4酶进行。酶活性测定使用可被caspase酶切割的荧光肽底物。将化合物与酶和底物孵育，并定量分析底物切割的抑制情况。Ki值（caspase-1为0.8 nM，caspase-4为0.6 nM）由抑制曲线计算得出。 |
| 细胞实验 |
IL-1β 分泌检测：1. 分离人外周血单核细胞 (PBMC)，并用 LPS (1 μg/mL) 预处理 3 小时。2. 加入 VRT-043198 (0.1-10 μM)，随后用 ATP (5 mM) 刺激 1 小时。3. 收集上清液，并通过 ELISA 法定量 IL-1β 水平。IL-1β 抑制的 IC₅₀ 值为 0.7 μM。[1]
- 细胞焦亡检测：1. 用 PMA 诱导 THP-1 巨噬细胞分化，并在有或无 VRT-043198 (1 μM) 的情况下用尼日利亚菌素 (5 μM) 处理。2. 通过 Western blot 分析细胞裂解液中 caspase-1 p20 亚基和 gasdermin D 的裂解情况。 3. 检测上清液中 LDH 的释放量，可作为膜损伤的标志物。[1] 使用免疫细胞或细胞系进行 VRT-043198 的体外细胞活性测定。刺激细胞以诱导 IL-1β 和 IL-18 的产生（例如，使用 LPS），然后用该化合物处理。通过 ELISA 检测培养基中的细胞因子水平。定量分析该化合物抑制 IL-1β 和 IL-18 释放的能力。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： 未经处理的雄性CD-1小鼠[1]。
剂量： 25-200 mg/kg。 给药途径： 静脉注射2 mg/kg大肠杆菌LPS（O111:B4菌株）前1小时，经口灌胃（po）。 实验结果： 血清IL-1β水平降低。 - LPS诱导的炎症模型：1. 腹腔注射LPS（5 mg/kg）至C57BL/6小鼠。2. 将VX-765溶于0.5% CMC溶液中，于LPS注射后1小时经口给予（50-200 mg/kg）。3. 2小时后采集血样，采用ELISA法检测血浆IL-1β水平。 [1] - 癫痫模型：1. 雄性Sprague-Dawley大鼠腹腔注射红藻氨酸（10 mg/kg）诱发癫痫发作。2. 在注射红藻氨酸前30分钟口服VX-765（25-200 mg/kg）。3. 通过脑电图监测癫痫发作2小时，并记录行为评分。[1] VRT-043198的体内动物实验采用前药VX-765，VX-765代谢为VRT-043198。典型的实验方案是将VX-765通过口服或腹腔注射途径给予炎症性疾病动物模型。通过测量IL-1β和IL-18水平、炎症标志物和疾病严重程度来评估疗效。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收：口服VX-765后迅速转化为VRT-043198，大鼠体内VRT-043198的血浆峰浓度（Cmax = 1.2 μM）在1小时内达到。VX-765的口服生物利用度为38%。[1]
- 分布：VRT-043198广泛分布于各种组织中，肝脏浓度最高（是血浆浓度的5倍）。其具有中等的脑渗透性，脑脊液（CSF）浓度可达血浆浓度的40%。[1] - 代谢：VRT-043198主要在肝脏经CYP3A4代谢，生成N-去甲基化和氧化代谢产物。大鼠体内VRT-043198的血浆消除半衰期为4.2小时。 [1] - 排泄：约 60% 的剂量经粪便排泄（主要以代谢物形式），30% 经尿液排泄。[1] VRT-043198 的分子量为 496.94，分子式为 C₂₂H₂₉ClN₄O₆。它是一种可透过血脑屏障的化合物。它是 VX-765（Belnacasan）的活性代谢物。更多药代动力学详情请参阅生产商提供的数据表。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
急性毒性：小鼠口服VX-765的LD₅₀ > 2000 mg/kg，剂量高达1000 mg/kg时未观察到死亡或毒性临床症状。[1]
- 亚慢性毒性：连续28天每日口服VX-765（50 mg/kg）后，犬的血液学、临床化学或组织病理学均未见显著变化。肝肾功能指标（ALT、AST、BUN）均在正常范围内。[1] - 血浆蛋白结合率：VRT-043198在人体内的血浆蛋白结合率为98.7%，主要与白蛋白结合。[1] VRT-043198的毒理学数据报道不多。作为一种研究用化合物，其安全性尚未在全面的临床前毒理学研究中得到正式评估。该化合物仅供研究用途，未经批准用于人体治疗。处理该化合物时应遵循标准的实验室安全预防措施。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
(S)-1-((S)-2-{[1-(4-氨基-3-氯苯基)-甲酰基]-氨基}-3,3-二甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-羧酸((2R,3S)-2-乙氧基-5-氧代-四氢呋喃-3-基)-酰胺(VX-765)是一种口服前药，用于吸收(S)-3-({1-[(S)-1-((S)-2-{[1-(4-氨基-3-氯苯基)-甲酰基]-氨基}-3,3-二甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}-氨基)-4-氧代-丁酸(VRT-043198)，后者是一种强效且选择性的白细胞介素转化酶/caspase-1亚家族caspase抑制剂。 VRT-043198 对其他 caspase-3 和 -6 至 -9 的选择性高达 100 至 10,000 倍。通过测定 VRT-043198 对体外单核细胞细胞因子释放的影响以及口服 VX-765 在各种动物模型中的体内效应，评估了 VX-765 的治疗潜力。在用细菌产物刺激的健康受试者外周血单核细胞和全血培养物中，VRT-043198 抑制了白细胞介素 (IL)-1β 和 IL-18 的释放，但对其他几种细胞因子（包括 IL-1α、肿瘤坏死因子-α、IL-6 和 IL-8）的释放几乎没有影响。相反，VRT-043198 在细胞凋亡模型中几乎没有或完全没有观察到活性，并且不影响活化的原代 T 细胞或 T 细胞系的增殖。口服后，VX-765 可高效转化为 VRT-043198，并抑制脂多糖诱导的细胞因子分泌。此外，VX-765 还能降低类风湿性关节炎和皮肤炎症模型中的疾病严重程度和炎症介质的表达。这些数据表明，VX-765 是一种新型细胞因子抑制剂，可用于治疗炎症性疾病。[1]
- 作用机制：VRT-043198 与 caspase-1 活性位点的半胱氨酸残基不可逆结合，阻止 pro-IL-1β 和 pro-IL-18 裂解成其活性形式。这可阻断炎症小体介导的炎症和细胞焦亡。[1] - 适应症：VRT-043198 已开发用于治疗类风湿性关节炎、银屑病和癫痫等炎症性疾病。目前正在进行的临床试验包括 COVID-19 和 HIV-1 感染。 [1] - 临床状态：针对癫痫（NCT01048255）和银屑病（NCT00205465）的II期临床试验已完成，目前正在进行针对神经炎症性疾病的研究。[1] VRT-043198是VX-765（Belnacasan）的活性代谢物。它是一种强效、选择性且可透过血脑屏障的caspase-1和caspase-4抑制剂，Ki值分别为0.8 nM和0.6 nM。它可抑制IL-1β和IL-18的释放。本产品仅供研究使用。 |
| 分子式 |
C22H29CLN4O6
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|---|---|
| 分子量 |
480.941864728928
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| 精确质量 |
480.178
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| 元素分析 |
C, 54.94; H, 6.08; Cl, 7.37; N, 11.65; O, 19.96
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| CAS号 |
244133-31-1
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| PubChem CID |
11443029
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
2.517
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| tPSA |
158.9
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
4
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
9
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| 重原子数目 |
33
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| 分子复杂度/Complexity |
771
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| 定义原子立体中心数目 |
3
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| SMILES |
ClC1=C(C=CC(=C1)C(N[C@H](C(N1CCC[C@H]1C(N[C@H](C=O)CC(=O)O)=O)=O)C(C)(C)C)=O)N
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| InChi Key |
SOZONDBMOYWSRW-QANKJYHBSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H29ClN4O6/c1-22(2,3)18(26-19(31)12-6-7-15(24)14(23)9-12)21(33)27-8-4-5-16(27)20(32)25-13(11-28)10-17(29)30/h6-7,9,11,13,16,18H,4-5,8,10,24H2,1-3H3,(H,25,32)(H,26,31)(H,29,30)/t13-,16-,18+/m0/s1
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| 化学名 |
(3S)-3-[[(2S)-1-[(2S)-2-[(4-amino-3-chlorobenzoyl)amino]-3,3-dimethylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-4-oxobutanoic acid
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| 别名 |
VRT-043198; 244133-31-1; UNII-Q257O24H4J; VRT 043198; Q257O24H4J; VRT043198; L-Prolinamide, N-(4-amino-3-chlorobenzoyl)-3-methyl-L-valyl-N-((1S)-2-carboxy-1-formylethyl)-; (3S)-3-[[(2S)-1-[(2S)-2-[(4-amino-3-chlorobenzoyl)amino]-3,3-dimethylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-4-oxobutanoic acid;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~180 mg/mL (~374.27 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 4.5 mg/mL (9.36 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 45.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 4.5 mg/mL (9.36 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 45.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入 900 μL 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 4.5 mg/mL (9.36 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0793 mL | 10.3963 mL | 20.7926 mL | |
| 5 mM | 0.4159 mL | 2.0793 mL | 4.1585 mL | |
| 10 mM | 0.2079 mL | 1.0396 mL | 2.0793 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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