| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Interleukin-converting enzyme/caspase-1 subfamily caspases; Caspase-4 (Kd < 0.6 nM); Caspase-1 (Ki = 0.8 nM); active metabolite of VX-765 (Belnacasan)
- Interleukin-1 converting enzyme (ICE)/Caspase-1：VRT-043198 (active metabolite of VX-765) inhibits caspase-1 with a K₁ of 0.8 nM in enzyme activity assays. [1] - Caspase-4：Exhibits a K₁ < 0.6 nM for caspase-4 inhibition. [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
- Caspase-1酶活性抑制：在重组人caspase-1活性实验中，VRT-043198以剂量依赖性方式阻断荧光底物Suc-YVAD-AMC的切割，K₁值为0.8 nM。这种抑制具有可逆性且特异性针对caspase-1亚家族。[1]
- IL-1β/IL-18释放抑制：在脂多糖（LPS）刺激的人外周血单核细胞（PBMCs）中，VRT-043198（0.1-10 μM）在10 μM时可减少IL-1β和IL-18分泌>80%（ELISA检测）。IL-1β和IL-18的抑制IC₅₀值分别为0.7 μM和0.9 μM。[1] - 细胞焦亡抑制：在尼日利亚菌素激活的THP-1巨噬细胞中，VRT-043198（1 μM）阻断caspase-1依赖性gasdermin D切割和乳酸脱氢酶（LDH）释放，表明抑制焦亡性细胞死亡。[1] VRT-043198 对其他 caspase-3 和 -6 至 -9 的选择性高出 100-10,000 倍 [1]。虽然 VRT043198 对各种其他细胞因子（如 IL-1α、肿瘤坏死因子、IL-6 和 IL-8）的释放没有影响，但它抑制白细胞介素 (IL)-1β 和 IL-18 的释放。在 PBMC (n = 8) 和全血 (n = 4) 中，VRT-043198 抑制 IL-1β 的释放，IC50 值分别为 0.67±0.55 和 1.9±0.80 nM [1]。 VRT-043198 不具有强抗凋亡活性 [1]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
肝酯酶和血浆酯酶可非常快速地将 VX-765 转化为 VRT-043198，但水溶液将其转化的速度要慢得多 [1]。在类风湿关节炎和皮肤炎症模型中，VX765 可减轻疾病的严重程度和炎症介质的表达 [1]。 VX765（25、50、100 或 200 mg/kg）可抑制脂多糖产生的细胞因子的释放[1]。
- 抗炎疗效：在LPS诱导的全身性炎症小鼠模型中，口服VX-765（50-200 mg/kg）在给药后2小时剂量依赖性降低血浆IL-1β水平40-60%，最大效应在100 mg/kg时达到，更高剂量无进一步改善。[1] - 癫痫抑制：在红藻氨酸诱导的癫痫模型中，VX-765（25-200 mg/kg，口服）使癫痫发作延迟1.5-2倍，发作持续时间减少30-50%，与海马区caspase-1活性降低相关。[1] - HIV-1病毒库减少：在HIV-1感染的人源化NSG小鼠中，VX-765（50 mg/kg/天，持续21天）使脾细胞中总HIV-1 DNA减少64%（1,054 vs. 2,889拷贝/10⁶细胞，p=0.029），并维持CD4⁺ T细胞计数。[1] |
| 酶活实验 |
- Caspase-1活性测定：
1. 重组人caspase-1与VRT-043198（0.01-100 nM）在含10 mM DTT和50 μM Suc-YVAD-AMC的缓冲液中孵育。
2. 37°C反应30分钟后，检测荧光强度（Ex/Em=380/460 nm）确定底物切割速率。
3. 通过非线性回归分析计算K₁值，得到抑制常数0.8 nM。[1]
VRT-043198对其他caspase-3和-6至-9具有100至10,000倍的选择性。VRT-043198抑制白细胞介素(IL)-1 β和IL-18的释放，但对其他几种细胞因子，包括IL-1 α、肿瘤坏死因子α、IL-6和IL-8的释放影响不大。 |
| 细胞实验 |
- IL-1β分泌检测：
1. 分离人PBMCs并用LPS（1 μg/mL）预处理3小时。
2. 加入VRT-043198（0.1-10 μM），随后用ATP（5 mM）刺激1小时。
3. 收集上清液，ELISA检测IL-1β水平，抑制IC₅₀值为0.7 μM。[1]
- 细胞焦亡检测： 1. THP-1巨噬细胞经PMA分化后，在尼日尔菌素（5 μM）存在或不存在VRT-043198（1 μM）下处理。 2. 细胞裂解液通过Western blot分析caspase-1 p20亚基和gasdermin D切割。 3. 检测上清液中LDH释放作为膜损伤标记。[1] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： 未经处理的雄性CD-1小鼠[1]。
剂量： 25-200 mg/kg。 给药途径： 静脉注射2 mg/kg大肠杆菌LPS（O111:B4菌株）前1小时，经口灌胃（po）。 实验结果： 血清IL-1β水平降低。 - LPS诱导的炎症模型：1. 腹腔注射LPS（5 mg/kg）至C57BL/6小鼠。2. 将VX-765溶于0.5% CMC溶液中，于LPS注射后1小时经口给予（50-200 mg/kg）。3. 2小时后采集血样，采用ELISA法检测血浆IL-1β水平。 [1] - 癫痫模型： 1. 雄性Sprague-Dawley大鼠腹腔注射红藻氨酸（10 mg/kg）诱发癫痫发作。 2. 在注射红藻氨酸前30分钟，口服给予VX-765（25-200 mg/kg）。 3. 通过脑电图监测癫痫发作2小时，并记录行为评分。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收：口服VX-765后迅速转化为VRT-043198，大鼠体内VRT-043198的血浆峰浓度（Cmax = 1.2 μM）在1小时内即可达到。VX-765的口服生物利用度为38%。[1]
- 分布：VRT-043198广泛分布于组织中，肝脏浓度最高（比血浆浓度高5倍）。脑渗透性中等，脑脊液（CSF）浓度可达血浆浓度的40%。[1] - 代谢：主要经肝脏CYP3A4代谢，生成N-去甲基化和氧化代谢物。VRT-043198在大鼠体内的血浆消除半衰期为4.2小时。 [1] - 排泄：约 60% 的剂量经粪便（主要以代谢物形式）排出，30% 经尿液排出。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
急性毒性：VX-765 在小鼠体内的口服 LD₅₀ > 2000 mg/kg，剂量高达 1000 mg/kg 时未观察到死亡或毒性临床症状。[1]
- 亚慢性毒性：连续 28 天每日口服 VX-765 (50 mg/kg) 给犬只，未发现血液学、临床化学或组织病理学方面的显著变化。肝肾功能指标（ALT、AST、BUN）均在正常范围内。[1] - 血浆蛋白结合率：VRT-043198 在人体内的血浆蛋白结合率为 98.7%，主要与白蛋白结合。[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
(S)-1-((S)-2-{[1-(4-氨基-3-氯苯基)-甲酰基]-氨基}-3,3-二甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-羧酸((2R,3S)-2-乙氧基-5-氧代-四氢呋喃-3-基)-酰胺(VX-765)是(S)-3-({1-[(S)-1-((S)-2-{[1-(4-氨基-3-氯苯基)-甲酰基]-氨基}-3,3-二甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}-氨基)-4-氧代-丁酸(VRT-043198)的口服吸收前药，VRT-043198是白细胞介素转化酶/caspase-1亚家族caspase的强效选择性抑制剂。 VRT-043198 对其他 caspase-3 和 -6 至 -9 的选择性高达 100 至 10,000 倍。VX-765 的治疗潜力通过测定 VRT-043198 对体外单核细胞细胞因子释放的影响以及口服 VX-765 在多种动物模型中的体内作用进行评估。在用细菌产物刺激的健康受试者外周血单核细胞和全血培养物中，VRT-043198 抑制了白细胞介素 (IL)-1β 和 IL-18 的释放，但对其他几种细胞因子（包括 IL-1α、肿瘤坏死因子-α、IL-6 和 IL-8）的释放几乎没有影响。相反，VRT-043198 在细胞凋亡模型中几乎没有或完全没有可观察到的活性，并且不影响活化的原代 T 细胞或 T 细胞系的增殖。 VX-765经口服给药后可高效转化为VRT-043198，并抑制脂多糖诱导的细胞因子分泌。此外，VX-765还能降低类风湿性关节炎和皮肤炎症模型中的疾病严重程度和炎症介质的表达。这些数据表明，VX-765是一种新型细胞因子抑制剂，可用于治疗炎症性疾病。[1]
- 作用机制：VRT-043198与caspase-1活性位点的半胱氨酸不可逆结合，阻止pro-IL-1β和pro-IL-18裂解成其活性形式。这可阻断炎症小体介导的炎症和细胞焦亡。[1] - 适应症：已开发用于治疗炎症性疾病（例如类风湿性关节炎、银屑病）和癫痫。目前正在进行的临床试验包括COVID-19和HIV-1感染。 [1] - 临床状态：已完成癫痫（NCT01048255）和银屑病（NCT00205465）的 II 期临床试验，目前正在进行神经炎症性疾病的研究。[1] |
| 分子式 |
C22H29CLN4O6
|
|---|---|
| 分子量 |
480.941864728928
|
| 精确质量 |
480.178
|
| 元素分析 |
C, 54.94; H, 6.08; Cl, 7.37; N, 11.65; O, 19.96
|
| CAS号 |
244133-31-1
|
| PubChem CID |
11443029
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| LogP |
2.517
|
| tPSA |
158.9
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
4
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
9
|
| 重原子数目 |
33
|
| 分子复杂度/Complexity |
771
|
| 定义原子立体中心数目 |
3
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| SMILES |
ClC1=C(C=CC(=C1)C(N[C@H](C(N1CCC[C@H]1C(N[C@H](C=O)CC(=O)O)=O)=O)C(C)(C)C)=O)N
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| InChi Key |
SOZONDBMOYWSRW-QANKJYHBSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H29ClN4O6/c1-22(2,3)18(26-19(31)12-6-7-15(24)14(23)9-12)21(33)27-8-4-5-16(27)20(32)25-13(11-28)10-17(29)30/h6-7,9,11,13,16,18H,4-5,8,10,24H2,1-3H3,(H,25,32)(H,26,31)(H,29,30)/t13-,16-,18+/m0/s1
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| 化学名 |
(3S)-3-[[(2S)-1-[(2S)-2-[(4-amino-3-chlorobenzoyl)amino]-3,3-dimethylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-4-oxobutanoic acid
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| 别名 |
VRT-043198; 244133-31-1; UNII-Q257O24H4J; VRT 043198; Q257O24H4J; VRT043198; L-Prolinamide, N-(4-amino-3-chlorobenzoyl)-3-methyl-L-valyl-N-((1S)-2-carboxy-1-formylethyl)-; (3S)-3-[[(2S)-1-[(2S)-2-[(4-amino-3-chlorobenzoyl)amino]-3,3-dimethylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-4-oxobutanoic acid;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~180 mg/mL (~374.27 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 4.5 mg/mL (9.36 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 45.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 4.5 mg/mL (9.36 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 45.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入 900 μL 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 4.5 mg/mL (9.36 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0793 mL | 10.3963 mL | 20.7926 mL | |
| 5 mM | 0.4159 mL | 2.0793 mL | 4.1585 mL | |
| 10 mM | 0.2079 mL | 1.0396 mL | 2.0793 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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