| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
VU0810464 targets G protein-gated inwardly rectifying potassium channels (GIRK), also known as Kir3 channels. These channels moderate the activity of excitable cells and have been implicated in neurological disorders and cardiac arrhythmias. VU0810464 specifically activates neuronal GIRK1/2 (Kir3.1/3.2) heterotetramers with enhanced selectivity over cardiac GIRK1/4 (Kir3.1/3.4) channels. By activating GIRK channels, the compound increases potassium conductance, hyperpolarizes neurons, and reduces neuronal excitability. This mechanism is being explored for therapeutic applications in neurological and neuropsychiatric disorders including Alzheimer's disease, schizophrenia, and Parkinson's disease.
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| 体外研究 (In Vitro) |
在窦房结 (SAN) 和海马 (HPC) 细胞中，VU0810464（0、0.1、0.3、1、3、10、30 μM）产生了浓度依赖性的电流反应曲线。此外，与对照 SAN 细胞相比，VU0810464 激活神经元 Kir3 通道的效力提高了九倍[2]。体外实验表明，VU0810464 激活神经元 GIRK1/2 通道的 EC₅₀ 为 165 nM，激活 GIRK1/4 通道的 EC₅₀ 为 720 nM。在利用 SAN 和海马神经元进行的全细胞电生理实验中，该化合物在 0.1 至 30 μM 的浓度范围内产生了浓度依赖性的电流反应。与典型的GIRK激活剂ML297相比，VU0810464激活神经元Kir3通道的效力提高了九倍。该化合物对神经元Kir3通道的选择性优于心脏Kir3通道，且具有更强的脑穿透性。在神经元培养物中，浓度高达10 μM时，VU0810464未显示出明显的细胞毒性。
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| 体内研究 (In Vivo) |
雄性C57BL/6J小鼠经腹腔注射VU0810464（腹腔注射；30 mg/kg、10 mg/kg、30 mg/kg；预处理30分钟）后，其SIH反应呈剂量依赖性降低。VU0810464（10 mg/kg）可降低野生型小鼠的SIH反应，但对Kcnj3−/−小鼠无影响，提示其可能通过激活Kir3通道发挥作用[2]。与ML297（Kp,uu = 0.32）相比，VU0810464（腹腔注射；30 mg/kg；注射后15、30、45或60分钟）表现出良好的脑分布（Kp,uu = 0.83）。根据药代动力学试验，VU0810464 清除迅速，在脑组织和血浆中的半衰期为 20 分钟 [2]。体内试验表明，VU0810464（10 和 30 mg/kg，腹腔注射）可剂量依赖性地降低雄性 C57BL/6J 小鼠的应激诱导性高热 (SIH)。该作用依赖于 Kir3，因为 VU0810464 对 Kcnj3 (Girk1) 基因敲除小鼠无影响。在脑室内注射 β-淀粉样蛋白寡聚体的阿尔茨海默病小鼠模型中，VU0810464 可使海马长时程增强作用恢复正常，并改善物体位置记忆。该化合物可降低 Aβ 寡聚体诱导的海马过度兴奋。在健康小鼠中，低剂量VU0810464对突触可塑性或记忆力没有显著影响，而较高剂量则会损害这两种过程。ML297（而非VU0810464）可降低高架十字迷宫实验中小鼠的焦虑相关行为。
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| 酶活实验 |
VU0810464 的体外酶/受体结合（非细胞）测定通常采用铊通量测定法，使用表达 GIRK1/2 或 GIRK1/4 通道的 HEK293 细胞。将转染细胞的膜制备物与不同浓度的化合物孵育，并使用荧光指示剂测量铊通过激活的 GIRK 通道的内流。EC₅₀ 值由浓度-反应曲线计算得出。对分离的膜片或异源表达的通道进行全细胞膜片钳电生理学测定，可直接测量 GIRK 通道的激活情况。通过比较 Kir3.1/3.2 和 Kir3.1/3.4 异源四聚体的活性来评估其对神经元和心脏 Kir3 通道的选择性。使用游离脑-血浆分配系数 (Kp,uu) 测定来评估其脑渗透性。
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| 细胞实验 |
使用原代神经元培养物或异源表达GIRK通道的HEK293细胞进行VU0810464的体外细胞实验。细胞在适宜的培养基中培养，并用不同浓度的VU0810464（0.1–30 μM）处理。通过全细胞膜片钳电生理技术评估GIRK通道的激活情况，测量化合物处理后钾电流的变化。在窦房结（SAN）和海马神经元中，生成浓度依赖性电流反应曲线。为了研究突触可塑性，用VU0810464处理海马切片，并测量长时程增强（LTP）。通过LDH释放或MTT法评估细胞活力。神经元在37°C、5% CO₂的条件下，使用适宜的培养基补充剂进行培养。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型：雄性C57BL/6J小鼠，Kcnj3−/−雌性和雄性C57BL/6J小鼠
剂量：10mg/kg；30mg/kg 给药途径：腹腔注射(ip) 实验结果：降低应激诱导性高热(SIH)。这是野生型小鼠抗焦虑疗效的生理学指标，但对Kcnj3 (Girk1) −/−小鼠无影响。 已在小鼠模型中进行了VU0810464的体内动物研究。雄性C57BL/6J小鼠接受腹腔注射VU0810464，剂量为10或30 mg/kg，预处理30分钟。应激诱导性高热被用作抗焦虑疗效的生理学指标；该化合物以剂量依赖的方式降低自发性低磷酸血症（SIH）。在阿尔茨海默病模型中，小鼠接受脑室内注射β-淀粉样蛋白寡聚体，随后接受VU0810464治疗。采用物体位置记忆任务评估海马依赖性空间记忆，并通过海马切片中的长时程增强（LTP）测量突触可塑性。使用Kcnj3（Girk1）基因敲除小鼠来验证Kir3依赖性作用机制。药效学指标包括神经元兴奋性和网络活动性指标。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
VU0810464 的药代动力学特性表明，腹腔注射后吸收和分布迅速。该化合物具有良好的脑渗透性，游离脑血浆分配系数 (Kp,uu) 为 0.83，而 ML297 的 Kp,uu 为 0.32。VU0810464 消除迅速，在脑组织和血浆中的半衰期均约为 20 分钟。该化合物在 DMSO 中的溶解度 ≥120 mg/mL。储存建议：粉末在 -20°C 下可保存长达 3 年，或在 4°C 下可保存 2 年；溶液在 -80°C 下可保存 6 个月，或在 -20°C 下可保存 1 个月。该化合物应避光防潮保存。纯度通常 ≥98%。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
VU0810464 已在临床前安全性研究中进行评估，在治疗剂量下耐受性良好。在小鼠中，腹腔注射 30 mg/kg 剂量未观察到明显的毒性反应。该化合物的作用机制——增强神经元钾离子传导——有望降低过度兴奋性，且由于其对神经元而非心脏 GIRK 通道的选择性，不会产生显著的脱靶效应。然而，在健康动物中，较高剂量会损害海马突触可塑性和记忆力，表明其治疗窗口较窄。处理研究用化学品时，应遵循标准安全预防措施：使用个人防护装备（手套、护目镜、实验服），避免吸入和皮肤接触，并在通风良好的区域工作。该化合物仅供研究使用，尚未获准用于人体治疗。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
VU0810464 (CAS 2126040-21-7) 是一种高效且选择性的非尿素类 G 蛋白门控内向整流钾通道 (GIRK/Kir3) 激活剂。它对神经元 GIRK1/2 (EC₅₀ = 165 nM) 和 GIRK1/4 (EC₅₀ = 720 nM) 通道具有纳摩尔级的效力，且具有良好的脑穿透性。该化合物已在阿尔茨海默病临床前模型中进行研究，结果表明低剂量给药可改善由β-淀粉样蛋白寡聚体破坏的海马依赖性突触可塑性和记忆。VU0810464 还能以 Kir3 依赖的方式降低应激诱导的高热。它代表了一类新型的Kir3通道激活剂，对神经元Kir3.1/3.2通道具有更高的选择性，可能有助于探索GIRK通道调控在神经系统疾病治疗中的应用潜力。纯度：≥98%。储存：粉末-20℃（3年）或4℃（2年）；溶液-80℃（6个月）或-20℃（1个月）。
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| 分子式 |
C18H21CLFN3O
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|---|---|
| 分子量 |
349.830246686935
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| 精确质量 |
349.135
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| CAS号 |
2126040-21-7
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| PubChem CID |
146014436
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
4.2
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| tPSA |
46.9
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
3
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
24
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| 分子复杂度/Complexity |
433
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
ClC1=C(C=CC(=C1)CC(NC1=CC(C)=NN1C1CCCCC1)=O)F
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| InChi Key |
HNJJARDABGKWSO-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C18H21ClFN3O/c1-12-9-17(23(22-12)14-5-3-2-4-6-14)21-18(24)11-13-7-8-16(20)15(19)10-13/h7-10,14H,2-6,11H2,1H3,(H,21,24)
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| 化学名 |
2-(3-chloro-4-fluorophenyl)-N-(2-cyclohexyl-5-methylpyrazol-3-yl)acetamide
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| 别名 |
VU 0810464; VU-0810464
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 250 mg/mL (~714.63 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.95 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 +5% Tween-80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80+，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.8585 mL | 14.2927 mL | 28.5853 mL | |
| 5 mM | 0.5717 mL | 2.8585 mL | 5.7171 mL | |
| 10 mM | 0.2859 mL | 1.4293 mL | 2.8585 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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