| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
WD repeat domain 5 (WDR5) and the MLL1 histone methyltransferase complex. WDR5-IN-1 binds to the WDR5 protein with extremely high affinity (Kd < 0.02 nM). It specifically and competitively disrupts the interaction between WDR5 and the MLL1 (KMT2A) histone methyltransferase. By blocking this interaction, it prevents the recruitment and activity of the MLL complex, leading to reduced trimethylation of histone H3 at lysine 4 (H3K4me3) and altered transcription of WDR5 target genes, particularly MYC. This results in diminished MYC recruitment at WDR5-displaced genes and potent anti-proliferative effects in MYC-driven cancers.
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| 体外研究 (In Vitro) |
WDR5-IN-1（1 μM；48 小时）可显著减少 G2/M 期细胞[1]。WDR5-IN-1（0.01-3 μM；24-48 小时）可提高 p53 和 p21 蛋白的水平[1]。IN-1 的 GI50 范围为 0.26-3.2 μM，在 MYC 驱动的恶性肿瘤细胞（CHP-134、Ramos、Raji、Daudi、SW620 和 SW480 细胞）中表现出抗增殖活性[1]。
在表面等离子共振 (SPR) 检测中，WDR5-IN-1 与 WDR5 的结合亲和力 Kd < 0.02 nM。在无细胞酶活性检测中，它能抑制 MLL1 组蛋白甲基转移酶 (HMT) 的活性，IC50 为 2.2 nM。在 MYC 驱动的癌细胞系中，包括 CHP-134（神经母细胞瘤）、Ramos 和 Raji（伯基特淋巴瘤）、Daudi（伯基特淋巴瘤）以及 SW620/SW480（结肠癌），其 GI50（50% 生长抑制）范围为 0.26-3.2 uM。在 1 uM 浓度下，它能显著降低 G2/M 期细胞的比例，并在 0.01-3 uM 浓度下（24-48 小时）提高 p53 和 p21 蛋白的表达水平。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在MYC驱动的癌症（例如CHP-134神经母细胞瘤、Ramos Burkitt淋巴瘤）的小鼠异种移植模型中，口服或腹腔注射WDR5-IN-1（30-100 mg/kg）可显著抑制肿瘤生长（TGI > 60%）并诱导肿瘤消退。该化合物可降低肿瘤组织中的H3K4me3水平并抑制MYC靶基因（例如ODC、GAPDH）的表达。其抗增殖作用与血浆暴露水平呈正相关。在治疗有效剂量下未观察到明显的毒性（体重减轻、器官毒性）。
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| 酶活实验 |
重组人WDR5蛋白（10-50 nM）固定在CM5传感器芯片上（用于SPR检测）或用于TR-FRET检测。在TR-FRET（时间分辨荧光共振能量转移）竞争性结合实验中，将His标签的WDR5（1-5 nM）与生物素化的MLL1肽（1-5 nM）、铽标记的抗His抗体（供体）和链霉亲和素标记的受体混合。加入不同浓度的WDR5-IN-1（0.001-1000 nM），并测量TR-FRET信号（激发波长340 nm，发射波长520/620 nm）。计算破坏WDR5-MLL1相互作用的IC50值。在HMT活性测定中，将纯化的MLL1复合物（或MLL1催化结构域）（1-10 nM）与组蛋白H3底物（10-100 nM）和3H-SAM（S-腺苷甲硫氨酸）作为甲基供体进行孵育。通过滤膜结合法或闪烁邻近分析法（SPA）测定放射性标记的掺入量，并计算IC50值。
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| 细胞实验 |
细胞周期分析[1]
细胞类型： MV4:11 细胞 测试浓度： 1 µM 孵育时间： 48 小时 实验结果： 表明 SubG1 细胞增加了约 4 倍。 蛋白质印迹分析[1] 细胞类型： MV4:11 细胞 测试浓度： 0.01、0.03、0.1、0.3、1、3 µM 孵育时间： 24、48 小时 实验结果： 化合物 16 处理 8 小时后，p53 和 p21 蛋白水平开始升高。化合物 16 的浓度为 300 nM，处理后 8 小时，p53 和 p21 蛋白水平持续升高，直至 32 小时。 CHP-134（神经母细胞瘤）或Ramos（伯基特淋巴瘤）细胞培养于含10%胎牛血清的RPMI-1640或DMEM培养基中。将细胞（5 × 10³ 至 1 × 10⁴ 个细胞/孔）接种于96孔板中，并用不同浓度的WDR5-IN-1（0.001-30 μM）处理72-96小时。采用CellTiter-Glo或MTT法检测细胞活力，并计算GI50值。对于Western blotting实验，将细胞用0.1-10 μM WDR5-IN-1处理24-48小时后裂解，并检测H3K4me3（三甲基化）、p53、p21、cleaved caspase-3和MYC的表达。治疗 24-48 小时后，通过流式细胞术（PI 染色）进行细胞周期分析。 |
| 动物实验 |
将携带已建立的 CHP-134 或 Ramos 肿瘤异种移植瘤（100-200 mm³）的雌性无胸腺裸鼠（6-8 周龄）随机分为治疗组（n=8-10）。将 WDR5-IN-1 配制成合适的溶剂（例如，5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween 80 + 50% 生理盐水），并腹腔注射（30-100 mg/kg）或口服（50-100 mg/kg），每日一次，连续给药 21 天。每周两次用游标卡尺测量肿瘤体积。每日监测体重。在实验结束时（第 21-28 天），切除肿瘤，称重，并进行组织学处理（H&E 染色、Ki67、cleaved caspase-3 免疫组化）和蛋白质提取，用于 Western blot 分析 H3K4me3 和 MYC 的表达水平。在单次给药后 0.5、1、2、4、8、12 和 24 小时采集药代动力学血液样本，以确定 Cmax、Tmax、AUC 和 t½。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
WDR5-IN-1 是一种小分子化合物，在啮齿动物中具有良好的细胞渗透性和口服生物利用度（F ~ 30-50%）。小鼠口服给药（50-100 mg/kg）后，其血浆半衰期 (t½) 为 4-8 小时。血浆峰浓度 (Cmax) 在 1-2 小时内达到（Tmax）。该化合物主要通过 CYP3A4 在肝脏代谢，且蛋白结合率高（>90%）。它是一种高效且选择性强的化学探针，适用于肿瘤学领域的体内概念验证研究。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
WDR5-IN-1 是一种研究化合物，尚未进行临床试验。在临床前毒理学研究（小鼠14天重复给药）中，WDR5-IN-1 在高达100 mg/kg/天的剂量下（口服或腹腔注射）耐受性良好，未观察到明显的体重减轻、死亡或靶器官毒性（肝脏、肾脏、骨髓）。血液学参数（CBC）保持在正常范围内。在10 μM浓度下，对50种G蛋白偶联受体、离子通道和激酶的靶向活性检测未发现明显的脱靶活性。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
WDR5 是一种极具吸引力的癌症药物靶点，因为它在维持 MYC 癌基因表达和促进致白血病 MLL 融合蛋白活性方面发挥着重要作用。WDR5-IN-1 是一种首创的化学探针，广泛用于验证 WDR5 抑制作为 MYC 驱动型癌症（例如神经母细胞瘤、伯基特淋巴瘤、急性髓系白血病 AML）治疗策略的有效性。它并非 FDA 批准的药物，但却是化学生物学和表观遗传学研究的重要工具。
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| 分子式 |
C30H31FN4O3
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|---|---|
| 分子量 |
514.59
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| 精确质量 |
514.238
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| CAS号 |
2408842-51-1
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| PubChem CID |
146014479
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| 外观&性状 |
Light yellow to brown solid powder
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| LogP |
4.1
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| tPSA |
69.1
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
38
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| 分子复杂度/Complexity |
874
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
N1(C)C=CN(CC2=CC(=C3C(C(=O)C(CC4C=C(OC)C=C(OC)C=4)CC3)=C2)C2=C(C=C(C=C2)F)C)C1=N
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| InChi Key |
PKONCIPMLLIAIL-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C30H31FN4O3/c1-19-11-22(31)5-6-25(19)27-14-21(18-35-10-9-33(2)30(35)32)15-28-26(27)7-8-34(29(28)36)17-20-12-23(37-3)16-24(13-20)38-4/h5-6,9-16,32H,7-8,17-18H2,1-4H3
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| 化学名 |
2-[(3,5-dimethoxyphenyl)methyl]-5-(4-fluoro-2-methylphenyl)-7-[(2-imino-3-methylimidazol-1-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one
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| 别名 |
WDR5IN1 WDR5 IN 1
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~194.33 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.86 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.86 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9433 mL | 9.7165 mL | 19.4329 mL | |
| 5 mM | 0.3887 mL | 1.9433 mL | 3.8866 mL | |
| 10 mM | 0.1943 mL | 0.9716 mL | 1.9433 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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