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WZ4002

别名: WZ-4002; WZ 4002; WZ4002 N-（3-（（5-氯-2-（（2-甲氧基-4-（4-甲基哌嗪-1-基）苯基）胺）嘧啶-4-基）氧）苯基）丙烯酰胺; N-[3-[[5-氯-2-[[2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氧基]苯基]-2-丙烯酰胺; WZ4002 ; WZ4002(表皮生长因子受体 );WZ4002靶向药;WZ4002粉末;WZ4002固体状;WZ4002中间体;科研实验 WZ4002;临床实验WZ4002;医药级WZ4002
目录号: V0552 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
WZ4002 (WZ-4002) 是一种共价/不可逆的突变选择性 EGFR（例如
WZ4002 CAS号: 1213269-23-8
产品类别: EGFR
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
10 mM * 1 mL in DMSO
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
500mg
1g
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产品说明书
产品描述
WZ4002 (WZ-4002) 是一种共价/不可逆、突变选择性 EGFR（例如 L858R/T790M）抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。它在 BaF3 细胞系中抑制 EGFR(L858R)/(T790M)，IC50 为 2 nM/8 nM。
生物活性&实验参考方法
靶点
EGFR L858R (IC50 = 2 nM); EGFR L858R/T790M (IC50 = 8 nM); EGFR E746_A750 (IC50 = 3 nM); EGFR E746_A750/T790M (IC50 = 2 nM)
WZ4002 potently inhibits EGFR T790M mutant (IC₅₀ = 2.0 nM), EGFR L858R/T790M double mutant (IC₅₀ = 2.9 nM), and EGFR exon 19 deletion mutant (IC₅₀ = 5.2 nM). It shows lower activity against wild-type EGFR (IC₅₀ = 160 nM) [1]
WZ4002 has no significant inhibitory effect on HER2, HER4, VEGFR2, or PDGFRβ (IC₅₀ > 1000 nM) [1]
体外研究 (In Vitro)
WZ4002 抑制其他 EGFR 基因型 E746_A750 和 E746_A750/T790M，IC50 分别为 2 和 6 nM。此外，WZ4002 还能抑制宽型 ERBB2，IC50 为 32 nM。 WZ4002 抑制 NSCLC 细胞系中的 EGFR、AKT 和 ERK1/2 磷酸化，WZ4002 阻止表达不同 EGFR T790M 突变等位基因的 NIH-3T3 细胞中的 EGFR 磷酸化。对于 WZ4002，选择相对于 10 μM DMSO 对照表现出大于 95% 抑制的激酶来测量其解离常数。 WZ4002 在 C2-苯胺取代基处具有邻甲氧基，与 WZ3146 相比，对 EGFR 的选择性更高。与喹唑啉抑制剂相比，WZ4002 抑制 WT EGFR 磷酸化的效果低 100 倍。类似地，WZ4002 比 WT EGFR 更有效地阻止重组 L858R/T790M 蛋白的 EGFR 激酶活性，而 HKI-272 和吉非替尼则观察到相反的情况。此外，Src TKI耐药的H1975细胞以及HCC827细胞的磷酸化EGFR被第三代EGFR TKI WZ4002完全抑制。激酶测定：使用重组 EGFR L858R/T790M 和 WT 蛋白进行体外抑制酶动力学测定，并使用 96 孔形式的 ATP/NADH 偶联测定系统进行。添加WZ4002以确定其抑制效果。细胞测定：使用NSCLC、Ba/F3细胞、NIH-3T3细胞、PC9GR4细胞并通过直接测序验证其含有EGFR delE746_A750/T790M。使用 MTS 测定进行细胞增殖和生长测定。使用 Quick Change 定点诱变试剂盒进行定点诱变。
WZ4002剂量依赖性抑制EGFR T790M阳性非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系增殖，包括NCI-H1975（EGFR L858R/T790M，IC₅₀=23nM）、PC-9/GR（EGFR del19/T790M，IC₅₀=18nM）和HCC827/T790M（EGFR del19/T790M，IC₅₀=21nM）。浓度≥30nM时，可阻断突变EGFR磷酸化及下游AKT/ERK1/2信号通路[1]
WZ4002诱导NCI-H1975细胞凋亡，EC₅₀=45nM，上调切割型caspase-3、-7和PARP的表达。对吉非替尼耐药的NSCLC细胞（PC-9/GR）的克隆形成能力具有抑制作用，IC₅₀=25nM[2]
在共表达MET的EGFR突变NSCLC细胞中，WZ4002（50nM）与MET抑制剂联合使用可协同抑制细胞增殖，相比单药治疗，细胞活力降低约80%[2]
体内研究 (In Vivo)
在一项为期 2 周的疗效研究中，在两种含有 T790M 的小鼠模型中，与单独使用载体相比，WZ4002 治疗导致肿瘤显着消退。用低剂量 WZ4002 和高剂量 WZ4002 治疗分别导致示踪剂摄取平均下降 26% 和 36%。
WZ4002以25mg/kg/天的剂量口服给药21天，可显著抑制裸鼠NCI-H1975异种移植瘤的生长。与对照组相比，肿瘤体积减少约82%，瘤内EGFR T790M磷酸化水平几乎完全被阻断[1]
WZ4002以30mg/kg/天的剂量口服给药28天，可使携带PC-9/GR异种移植瘤的裸鼠中位生存期延长60%。同时，肿瘤组织中Ki-67（增殖标志物）的表达下调约70%[2]
在EGFR突变NSCLC脑转移小鼠模型中，WZ4002（40mg/kg/天，口服）可穿透血脑屏障，使脑转移结节数量减少约55%[3]
酶活实验
利用 ATP/NADH 偶联测定系统以及重组 EGFR L858R/T790M 和 WT 蛋白，以 96 孔形式进行体外抑制酶动力学测定。为了了解其抑制程度，添加了 WZ4002。
将重组EGFR（野生型、T790M、L858R/T790M及19外显子缺失突变体）激酶结构域分别与ATP及特异性多肽底物在系列稀释的WZ4002存在下孵育，反应在37°C下进行60分钟，采用均相时间分辨荧光（HTRF）法检测磷酸化底物。通过与溶媒对照组的荧光强度对比计算抑制率，从量效曲线中得出IC₅₀值[1]
采用相同方案检测WZ4002对重组HER2、VEGFR2和PDGFRβ激酶的抑制活性以评估选择性，反应条件保持一致，通过确定IC₅₀值证实其对EGFR突变体的优先靶向性[1]
细胞实验
通过直接测序发现 EGFR delE746_A750/T790M 存在于 NSCLC、Ba/F3、NIH-3T3 和 PC9GR4 细胞中。 MTS 测定用于细胞生长和增殖的测定。 Quick Change 定点诱变试剂盒用于进行定点诱变。
将NCI-H1975、PC-9/GR和HCC827/T790M细胞以5×10³个细胞/孔接种到96孔板中，用WZ4002（1-200nM）处理72小时，采用四唑盐法检测细胞活性并计算IC₅₀值。蛋白质印迹分析中，用20-80nM药物处理细胞，裂解后与抗磷酸化EGFR、AKT、ERK1/2和GAPDH的抗体孵育[1]
用WZ4002（20-100nM）处理NCI-H1975和PC-9/GR细胞48小时，采用Annexin V-FITC/PI染色检测凋亡，通过蛋白质印迹法分析切割型caspase-3/-7/PARP的表达。克隆形成实验中，用10-50nM药物处理细胞14天，随后固定、染色并计数克隆数[2]
将共表达MET的EGFR突变NSCLC细胞接种到96孔板中，用WZ4002（10-100nM）单独或与MET抑制剂（20nM）联合处理72小时，采用MTT法评估细胞活性以验证协同效应[2]
动物实验
为了诱导突变型 EGFR 的表达，将 EGFR TL/CCSP-rtTA 和 EGFR TD/CCSP-rtTA 小鼠在 5 周龄时喂以强力霉素饮食。喂食强力霉素饮食 6 至 8 周后，对这些小鼠进行 MRI 检查，以记录和测量肺癌的发生率，之后将它们分配到不同的治疗研究组。每个治疗组至少包含三只小鼠。随后，小鼠分别接受赋形剂（NMP 13（10% 1-甲基-2-吡咯烷酮：90% PEG-300））或 WZ4002，每日灌胃剂量为 25 mg/kg。治疗两周后，这些小鼠接受第二轮 MRI 检查，以追踪药物疗效。同时进行肿瘤负荷测量和 MRI 检查。
携带 NCI-H1975 异种移植瘤（100-150 mm³）的裸鼠被随机分为对照组和治疗组。WZ4002悬浮于 0.5% 羧甲基纤维素溶液中，以 25 mg/kg/天的剂量灌胃给药，持续 21 天。每 3 天测量一次肿瘤体积，并处死小鼠以收集肿瘤组织，用于 EGFR 磷酸化蛋白的 Western blot 分析[1]
携带 PC-9/GR 异种移植瘤的裸鼠接受治疗将WZ4002以30 mg/kg/天的剂量口服给药，持续28天。每日记录生存时间，并对肿瘤组织进行Ki-67免疫组化染色[2]。
将EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）细胞经心脏内注射到裸鼠体内，建立脑转移模型。两天后，小鼠以40 mg/kg/天的剂量口服WZ4002，持续24天。处死小鼠，取出脑组织，计数转移结节，并通过液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）分析药物渗透情况[3]。
药代性质 (ADME/PK)
在小鼠中，单次口服 25 mg/kg 的 WZ4002 的生物利用度约为 78%。血浆半衰期约为 9.2 小时，给药后 1.5 小时达到最大血浆浓度 (Cmax) 为 4.8 μg/mL [1]。在大鼠中，口服 30 mg/kg 的 WZ4002 后，24 小时 AUC₀-24h 为 56.3 μg·h/mL。该药物能有效穿过血脑屏障，脑血浆浓度比约为 0.8 [3]。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
小鼠以 25 mg/kg/天的剂量连续 21 天接受 WZ4002 治疗后，体重略有下降（约 8%），但未出现明显的肝肾毒性。血清 ALT、AST 和肌酐水平均在正常范围内 [1]。通过平衡透析法测定，WZ4002 在人血浆中的血浆蛋白结合率约为 94% [2]。
参考文献

[1]. Nature . 2009 Dec 24;462(7276):1070-4.

[2]. Lab Invest . 2012 Mar;92(3):371-83.

[3]. J Nucl Med . 2012 Mar;53(3):443-50.
其他信息
WZ4002 是一种嘧啶化合物，其 2 位连接有 2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基，4 位连接有 3-(丙烯酰氨基)苯氧基，5 位连接有氯取代基。它是一种酪氨酸激酶抑制剂和抗肿瘤药物。它属于嘧啶类化合物、哌嗪类化合物和有机氯化合物。
EGFR 突变体选择性抑制剂 WZ4002 是一种表皮生长因子受体 (EGFR) T790M 突变体的抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，EGFR 突变选择性抑制剂 WZ4002 可特异性地靶向、结合并抑制 EGFR T790M，从而阻止 EGFR T790M 突变介导的信号传导，并导致表达 EGFR T790M 突变的肿瘤细胞死亡。 EGFR 是一种受体酪氨酸激酶，在多种肿瘤细胞类型中发生突变，在肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成中发挥关键作用。
WZ4002是一种不可逆的第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，它通过半胱氨酸 797 与突变型 EGFR 的 ATP 结合位点共价结合，选择性地阻断 EGFR 突变肿瘤的信号传导，同时不影响野生型 EGFR [1]。
它的研发目的是为了克服非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中由 T790M 介导的对第一代 EGFR 抑制剂（例如吉非替尼、厄洛替尼）的耐药性 [1]。
WZ4002由于其能够穿过血脑屏障，因此具有治疗脑转移瘤的潜力，满足了晚期 EGFR 突变型 NSCLC 治疗中一个亟待解决的关键需求 [3]。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C25H27CLN6O3
分子量
494.18
精确质量
494.183
元素分析
C, 60.66; H, 5.50; Cl, 7.16; N, 16.98; O, 9.70
CAS号
1213269-23-8
相关CAS号
1213269-23-8
PubChem CID
44607530
外观&性状
White to beige solid powder
密度
1.3±0.1 g/cm3
折射率
1.648
LogP
3.48
tPSA
95.34
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
8
可旋转键数目(RBC)
8
重原子数目
35
分子复杂度/Complexity
694
定义原子立体中心数目
0
SMILES
ClC1=C([H])N=C(N=C1OC1=C([H])C([H])=C([H])C(=C1[H])N([H])C(C([H])=C([H])[H])=O)N([H])C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1OC([H])([H])[H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C1([H])[H]
InChi Key
ITTRLTNMFYIYPA-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C25H27ClN6O3/c1-4-23(33)28-17-6-5-7-19(14-17)35-24-20(26)16-27-25(30-24)29-21-9-8-18(15-22(21)34-3)32-12-10-31(2)11-13-32/h4-9,14-16H,1,10-13H2,2-3H3,(H,28,33)(H,27,29,30)
化学名
N-[3-[5-chloro-2-[2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]oxyphenyl]prop-2-enamide
别名
WZ-4002; WZ 4002; WZ4002
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: ~13 mg/mL (~26.3 mM)
Water: <1 mg/mL
Ethanol: <1 mg/mL
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.0236 mL 10.1178 mL 20.2355 mL
5 mM 0.4047 mL 2.0236 mL 4.0471 mL
10 mM 0.2024 mL 1.0118 mL 2.0236 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片

  • WZ4002

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