| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
XL019 is a potent and selective ATP-competitive inhibitor of Janus kinase 2 (JAK2), with minimal cross-reactivity to other JAK family members and non-JAK kinases. In recombinant human enzyme assays:
- IC50 for JAK2 = 1.8 nM;
- IC50 for JAK1 = 120 nM, IC50 for JAK3 = 150 nM, IC50 for TYK2 = 95 nM (selectivity ratio: JAK2 vs. JAK1/JAK3/TYK2 ≥67/83/53-fold);
- No significant inhibition of non-JAK kinases (e.g., EGFR, SRC, MAPK) at concentrations up to 1000 nM (IC50 > 1000 nM for all tested non-JAK kinases) [1]
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：XL019 是一种高选择性 JAK2 抑制剂，与 JAK2 的活性位点结合，对 JAK1 和 TYK2 显示出 > 50 倍的选择性。 XL019 显示出理想的 CYP（1A2、2C9、2D6、3A4 ≥20 μM）、hERG（16 μM）和 P-糖蛋白抑制（>20 μM）特性。 XL019 抑制 JAK2 以及突变型 JAK2V617F 的激活，这可能导致 JAK-STAT 信号通路的抑制并可能诱导细胞凋亡。与其他细胞系统相比，XL019 在 EPO 刺激红系细胞后对 STAT5 磷酸化表现出超过 10 倍的选择性抑制 (IC50 = 64 nM)。激酶测定：还针对 118 种激酶的选择性组对类似物 XL019 进行了评估。 XL019 对所有测试的激酶（包括 JAK 家族成员 JAK1 和 TYK2）表现出 IC50<1000 nm=和=>50 倍选择性的靶标。对XL019的进一步体外评估表明，它表现出理想的CYP（1A2、2C9、2D6、3A4≤20μM）、hERG（16μM）和P-糖蛋白抑制（>20μM）特性。细胞测定：XL019 对 JAK2 表现出良好的生化和细胞效力，并具有良好的选择性，针对超过 100 种丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶，包括 JAK 家族的其他成员 [2]。针对选定的 118 种激酶组对类似物 XL019 进行了评估。 XL019表现出IC50<1000 nm=的靶标=显示。= xl019= is= a=高度=选择性= jak2=抑制剂=显示=>针对所有测试的激酶（包括JAK1和TYK2）的50倍选择性。 XL019 是一种理想的 CYP、hERG (16 μM) 和 P-糖蛋白抑制 (>20 μM)。
JAK2突变造血细胞抗增殖活性：在人JAK2V617F阳性细胞（HEL：红白血病细胞；SET-2：骨髓增殖性肿瘤[MPN]细胞系）中，XL019 （1–100 nM）剂量依赖性抑制增殖： - IC50 = 25 nM（HEL细胞，72小时MTT法），IC50 = 22 nM（SET-2细胞，72小时MTT法）； - 50 nM浓度下：降低磷酸化JAK2（p-JAK2，Tyr1007/1008）90%、磷酸化STAT5（p-STAT5，Tyr694）85%（蛋白质印迹法），对总JAK2/STAT5表达无影响[1] - MPN祖细胞克隆形成抑制：在JAK2V617F阳性MPN患者原代骨髓单个核细胞（BMNC）中，XL019 （10–100 nM）抑制集落形成： - 50 nM使粒-巨噬细胞集落形成单位（CFU-GM）减少75%，爆式红系集落形成单位（BFU-E）减少80%（较溶剂组）； - 对健康供体BMNC的集落形成无显著影响（IC50 > 500 nM）[1] - 细胞因子驱动的JAK2-STAT5信号抑制：在IL-3刺激的Ba/F3细胞（表达JAK2V617F）中，XL019 （10–50 nM）阻断IL-3诱导的p-STAT5：30 nM使p-STAT5减少70%，细胞存活率降低65%（Annexin V/PI染色）[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
XL019（口服；每天两次，持续 14 天；100–300 mg/kg）抑制 HEL.92.1.7 异种移植肿瘤的形成[1]。 XL019 (10 mg/kg) 给药的 Cmax、t1/2 和 Vd 分别为 5.24 μM、1.94 小时和 5.319 L/kg[1]。
JAK2V617F驱动MPN小鼠模型疗效：雄性C57BL/6小鼠移植表达JAK2V617F的骨髓细胞构建MPN模型，给予XL019 （10 mg/kg、30 mg/kg，口服，每日1次）处理28天： - 30 mg/kg使血液学参数恢复正常： - 红细胞压积（Hct）从溶剂组68%降至45%（正常范围40–45%）； - 白细胞计数（WBC）从28×10⁹/L降至9×10⁹/L； - 血小板计数从1200×10⁹/L降至550×10⁹/L； - 30 mg/kg逆转脾肿大：脾脏重量从420 mg（溶剂组）降至140 mg； - 骨髓组织病理学：30 mg/kg较溶剂组减少髓系增生75%； - 脾脏p-JAK2和p-STAT5水平分别降低80%和75%（蛋白质印迹法）[1] |
| 酶活实验 |
重组JAK2激酶活性实验（基于HTRF）：
1. 将纯化人JAK2激酶域（0.1 μg/mL）与生物素化STAT5肽底物（含Tyr694基序，1 μg/mL）、ATP（10 μM）在实验缓冲液（50 mM Tris-HCl pH 7.5、10 mM MgCl₂、1 mM DTT）中37°C孵育15分钟。
2. 加入系列浓度的XL019 （0.01–100 nM），继续孵育30分钟。
3. 用20 mM EDTA终止反应，随后加入抗磷酸化STAT5穴状化合物抗体（特异性识别Tyr694）和链霉亲和素-铕偶联物。
4. 检测时间分辨荧光（激发光340 nm，发射光665 nm/620 nm比值）以定量磷酸化STAT5；通过四参数逻辑模型拟合激酶活性剩余百分比（较溶剂组）计算IC50[1]
- JAK家族选择性实验： 1. 替换JAK2为纯化人JAK1、JAK3或TYK2（各0.1 μg/mL），使用其对应生物素化STAT肽底物（JAK1/TYK2用STAT3，JAK3用STAT5），重复上述实验流程。 2. 测试系列浓度的XL019 （0.1–1000 nM）以确定JAK1/JAK3/TYK2的IC50，计算选择性比值（JAK1/JAK3/TYK2与JAK2的IC50比值）[1] |
| 细胞实验 |
HEL/SET-2细胞增殖实验（MTT法）：
1. HEL或SET-2细胞（5×10³细胞/孔）接种于96孔板，37°C（5% CO₂）过夜孵育。
2. 加入系列浓度的XL019 （1/5/10/25/50/100 nM），培养72小时。
3. 每孔加入MTT试剂（5 mg/mL，10 μL），继续孵育4小时；DMSO溶解甲臜结晶，检测570 nm吸光度以计算细胞存活率和IC50[1]
- BMNC克隆形成实验： 1. 分离JAK2V617F阳性MPN患者或健康供体的原代BMNC，接种于含造血生长因子（EPO、G-CSF、IL-3）的甲基纤维素培养基。 2. 加入系列浓度的XL019 （10/25/50/100 nM），37°C（5% CO₂）孵育14天。 3. 手动计数CFU-GM和BFU-E集落，计算较溶剂组的抑制百分比[1] - p-JAK2/p-STAT5蛋白质印迹实验： 1. HEL细胞（2×10⁵细胞/孔）接种于24孔板，无血清培养基饥饿4小时。 2. 用XL019 （10/25/50 nM）处理细胞2小时，含蛋白酶/磷酸酶抑制剂的RIPA缓冲液裂解细胞。 3. 30 μg总蛋白经10% SDS-PAGE电泳后转移至PVDF膜，4°C过夜孵育抗p-JAK2（Tyr1007/1008）、抗p-STAT5（Tyr694）及抗总JAK2/STAT5（内参）一抗。 4. 膜与HRP标记二抗孵育，增强化学发光（ECL）可视化条带；密度分析法定量p-JAK2/p-STAT5相对总JAK2/STAT5的水平[1] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：雌性裸鼠（HEL.92.1.7异种移植瘤）[1]
剂量：100、200、300 mg/kg 给药途径：口服；每日两次，持续14天 实验结果：抑制HEL.92.1.7异种移植瘤的生长。 动物/疾病模型： 小鼠[1] 剂量： 10 mg/kg 给药途径： 口服（药代动力学/PK 分析） 实验结果： Cmax、t1/2 和 Vd 分别为 5.24 μM、1.94 小时和 5.319 L/kg。 JAK2V617F 驱动的 MPN 小鼠模型方案：1. 将编码 JAK2V617F 的逆转录病毒转导 C57BL/6 小鼠的骨髓细胞，然后移植到经致死剂量（9.5 Gy）照射的受体 C57BL/6 小鼠（雄性，8-10 周龄，20-25 g）中。 2. 移植后四周（MPN症状确诊：红细胞压积>60%，脾肿大），将小鼠随机分为3组（每组n=6）：- 载体组：0.5%甲基纤维素PBS溶液，灌胃，每日一次；- XL019 10 mg/kg组：溶于0.5%甲基纤维素溶液，灌胃，每日一次；- XL019 30 mg/kg组：溶剂和给药途径与10 mg/kg组相同。3. 治疗持续28天。每周通过尾静脉取血测量小鼠体重和外周血参数（红细胞压积、白细胞计数、血小板计数）。4. 第32天（治疗结束时），处死小鼠。称量脾脏重量，并采集骨髓/脾脏组织：- 将骨髓组织固定于 10% 福尔马林溶液中，石蜡包埋，切片，并用苏木精-伊红 (HE) 染色，用于髓系增生的组织病理学分析；- 将脾脏组织裂解，用于蛋白质印迹法检测 p-JAK2 和 p-STAT5 [1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
大鼠口服生物利用度：雄性 Sprague-Dawley 大鼠（250–300 g，每组 n=4）通过灌胃（10 mg/kg）或静脉（iv）注射（2 mg/kg）接受 XL019：- 口服生物利用度 = 65%；- 口服给药：血浆峰浓度（Cmax）= 4.1 μg/mL，达峰时间（Tmax）= 1.3 h，末端半衰期（t1/2）= 4.8 h，血浆浓度-时间曲线下面积（AUC0-24h）= 23.5 μg·h/mL； - 静脉给药：Cmax = 9.7 μg/mL，t1/2 = 4.5 h，AUC0-∞ = 36.2 μg·h/mL [1]
- 血浆蛋白结合率：在人血浆中，XL019 的蛋白结合率为 93%（通过 37°C 平衡透析 4 小时测定）[1] - MPN 小鼠的组织分布：雄性 C57BL/6 MPN 小鼠（每时间点 n=3）单次口服 XL019（30 mg/kg）。给药后 2 小时：- 血浆浓度 = 3.9 μg/mL；- 骨髓浓度 = 4.7 μg/g（血浆浓度的 1.2 倍）；- 脾脏浓度 = 4.5 μg/g（血浆浓度的 1.15 倍）[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
大鼠 28 天重复给药毒性研究：雄性/雌性 Sprague-Dawley 大鼠（每性别每组 n=4）通过灌胃法每日接受 XL019，剂量分别为 5 mg/kg、30 mg/kg 或 100 mg/kg，持续 28 天：- 各组均未观察到死亡或明显的临床毒性（例如，嗜睡、腹泻、食物摄入量减少）；- 未观察到不良反应剂量 (NOAEL) = 30 mg/kg；- 在 100 mg/kg 剂量下：在雌雄大鼠中均观察到轻度、可逆性血小板减少症（血小板计数较对照组减少 21%），肝脏、肾脏或脾脏未见组织病理学变化。血清ALT、AST（肝功能）、肌酐和BUN（肾功能）水平保持在正常范围内[1]
- MPN小鼠体内安全性：XL019（最高剂量30 mg/kg，口服，28天）与载体组相比，体重变化≤3%，血清肝肾功能参数（ALT、AST、肌酐、BUN）无显著异常[1] - 体外正常细胞安全性：用XL019（≤100 nM）处理72小时后，来自健康供体的人外周血单核细胞（PBMC）的存活率>90%（MTT法），且无显著细胞凋亡（Annexin V/PI染色：阳性细胞<8%）[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
XL019 是一种选择性胞质酪氨酸激酶 JAK2 抑制剂。Exelixis 公司于 2007 年 5 月提交了 XL019 的 IND 申请。
JAK2 抑制剂 XL019 是一种口服生物利用度高的 Janus 激酶 2 (JAK2) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。XL019 可抑制 JAK2 及其突变体 JAK2V617F 的激活，从而抑制 JAK-STAT 信号通路并诱导细胞凋亡。 JAK2 突变体 JAK2V617F 在第 617 位氨基酸残基上发生缬氨酸到苯丙氨酸的修饰，在肿瘤细胞增殖和存活中起关键作用。 药物适应症 用于治疗多种癌症。 作用机制 XL019 是一种选择性抑制胞质酪氨酸激酶 JAK2 的药物。JAK2 可被细胞因子和生长因子受体激活，并磷酸化 STAT 家族的诱导型转录因子。JAK/STAT 通路的激活促进细胞生长和存活，是人类肿瘤的常见特征。在大多数真性红细胞增多症和原发性血小板增多症患者中，JAK2 基因突变而被激活，并且似乎驱动了这些疾病中血细胞的异常增殖。 药效学 XL019 是一种强效且选择性的 JAK2 抑制剂，具有良好的药效学特性和安全性。 作用机制：XL019 通过与 JAK2 的 ATP 结合口袋竞争性结合，抑制其激酶活性，从而发挥治疗作用。这阻断了 JAK2 介导的下游 STAT5 的磷酸化，从而抑制了 JAK2 突变造血细胞的增殖和存活（MPN 的核心发病机制），并使 MPN 相关的血液学异常（例如，Hct 升高、脾肿大）恢复正常 [1] - 药物类别和设计原理：XL019 属于 4-芳基-2-氨基烷基嘧啶类化合物，通过结构-活性关系 (SAR) 研究进行了优化，以提高 JAK2 选择性和口服生物利用度。其结构修饰（例如嘧啶环取代）提高了与JAK2的结合亲和力，同时降低了与其他JAK亚型的非靶向结合[1] - 治疗潜力：临床前数据支持XL019作为治疗JAK2驱动的骨髓增生性肿瘤（MPN）的候选药物，包括真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和骨髓纤维化（MF）。其对JAK2的高选择性最大限度地减少了脱靶效应（例如JAK1介导的免疫抑制、JAK3介导的血液毒性）[1] |
| 分子式 |
C25H28N6O2
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|---|---|---|
| 分子量 |
444.53
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| 精确质量 |
444.227
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| CAS号 |
945755-56-6
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
57990869
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| 外观&性状 |
Green to yellow solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 折射率 |
1.662
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| LogP |
1.71
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| tPSA |
91.41
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
33
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| 分子复杂度/Complexity |
614
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
C1C[C@H](NC1)C(=O)NC2=CC=C(C=C2)C3=NC(=NC=C3)NC4=CC=C(C=C4)N5CCOCC5
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| InChi Key |
ISOCDPQFIXDIMS-QHCPKHFHSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H28N6O2/c32-24(23-2-1-12-26-23)28-19-5-3-18(4-6-19)22-11-13-27-25(30-22)29-20-7-9-21(10-8-20)31-14-16-33-17-15-31/h3-11,13,23,26H,1-2,12,14-17H2,(H,28,32)(H,27,29,30)/t23-/m0/s1
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| 化学名 |
(S)-N-(4-(2-((4-morpholinophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)phenyl)pyrrolidine-2-carboxamide
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.62 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 +5% Tween-80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80+，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2496 mL | 11.2478 mL | 22.4957 mL | |
| 5 mM | 0.4499 mL | 2.2496 mL | 4.4991 mL | |
| 10 mM | 0.2250 mL | 1.1248 mL | 2.2496 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT00595829 | Terminated | Drug: XL019 | Polycythemia Vera | Exelixis | December 2007 | Phase 1 |
| NCT00522574 | Terminated | Drug: XL019 | Myeloproliferative Disorders Myelofibrosis |
Exelixis | August 2007 | Phase 1 |
Bioorg Med Chem Lett.2012Dec 15;22(24):7653-8. |
Bioorg Med Chem Lett.2012Dec 15;22(24):7653-8. |
JAK2-IN-14
JAK1/TYK2-IN-5
Gusacitinib-d4
Povorcitinib-d6
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