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YK-4-279

别名:
目录号: V1436 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
YK-4-279 (YK-4279; YK4279;YK4-279; YK 4-279) 是 EWS-FLI1 与 RNA 解旋酶 A (RHA) 结合的有效抑制剂，具有潜在的抗癌活性。
YK-4-279 CAS号: 1037184-44-3
产品类别: DNA(RNA) Synthesis
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品说明书
产品描述
YK-4-279 (YK-4279; YK4279; YK4-279; YK 4-279) 是 EWS-FLI1 与 RNA 解旋酶 A (RHA) 结合的有效抑制剂，具有潜在的抗癌活性。它抑制 ES-FLI1 和 RHA 之间的蛋白质-蛋白质相互作用。 YK-4-279 在转基因小鼠模型中有效拮抗 EWS-FLI1 诱导的白血病。 YK-4-279 表现出针对癌基因 EWS-FLI1 的特异性。 YK-4-279 通过阻断含有 EWS-FLI1 的 TC32 细胞中 EWS-FLI1 与 RHA 的相互作用来消除细胞周期蛋白 D 水平。 YK-4-279 还特异性抑制 ESFT 细胞生长并诱导细胞凋亡。 YK-4-279 还抑制融合阳性前列腺癌细胞中的 ERG 和 ETV1 生物活性，并进一步降低细胞运动和侵袭。
生物活性&实验参考方法
靶点
TC32 ( IC50 = 0.94 µM ); TC71 ( IC50 = 1.83 µM ); RDES ( IC50 = 1.03 µM ); SKES ( IC50 = 0.33 µM ); MMH-ES-1 ( IC50 = 0.94 µM ); STA-ET 7.2 ( IC50 = 0.60 µM ); A4573 ( IC50 = 1.46 µM ); PC3 ( IC50 = 4.95 µM ); MCF7 ( IC50 = 22.82 µM ); MDA-MB-231 ( IC50 = 0.82 µM ); PANC1 ( IC50 = 1.514 µM ); ASPC1 ( IC50 = 14.28 µM )
EWSR1-FLI1 fusion protein (Ki = 1.2 μM) [1]
RNA helicase A (RHA) (functional interaction target) [1]
体外研究 (In Vitro)
YK-4-279 通过阻断含有 EWS-FLI1 的 TC32 细胞中 EWS-FLI1 与 RHA 的相互作用来消除细胞周期蛋白 D 水平。 YK-4-279 还特异性抑制 ESFT 细胞生长并诱导细胞凋亡。 YK-4-279 还抑制融合阳性前列腺癌细胞中的 ERG 和 ETV1 生物活性，并进一步降低细胞运动和侵袭
针对尤因肉瘤细胞系（A673、SK-N-MC、RD-ES），YK-4-279表现出强效的浓度依赖性抗增殖活性，IC50值分别为0.5 μM（A673）、0.8 μM（SK-N-MC）和1.0 μM（RD-ES）[1][3]
- 该药物通过破坏EWSR1-FLI1与RNA解旋酶A（RHA）的相互作用，特异性抑制EWSR1-FLI1介导的转录。1 μM浓度下，qRT-PCR检测显示A673细胞中EWSR1-FLI1靶基因（NR0B1、ID2、c-MYC）表达下调60-80%[1][2]
- 诱导尤因肉瘤细胞G1期细胞周期阻滞和凋亡。2 μM浓度下，caspase-3/7活性增加3.2倍，蛋白质印迹法检测到PARP切割。流式细胞术显示，处理48小时后45-55%的细胞处于凋亡状态[1][3]
- YK-4-279（0.5-1 μM）抑制A673细胞克隆形成达70-85%，并抑制细胞迁移/侵袭（transwell实验中减少40-50%）[3]
- 在非尤因肉瘤癌细胞（HeLa、MCF-7）或正常成纤维细胞中无显著抗增殖活性，IC50＞20 μM[1][2]
体内研究 (In Vivo)
在体内，YK-4-279（1.5 毫克/剂，腹腔注射）可抑制 ESFT 异种移植肿瘤的生长。在小鼠模型中，YK-4-279 选择性预防融合阳性 LNCaP-luc-M6 肿瘤中的前列腺癌生长和转移。
在携带A673尤因肉瘤异种移植瘤的裸鼠中，以10和20 mg/kg剂量每周两次腹腔注射YK-4-279，连续4周，显著抑制肿瘤生长，肿瘤体积缩小率分别为52%和71%。中位存活时间较对照组延长35%（10 mg/kg）和58%（20 mg/kg）[1][3]
- 治疗组肿瘤组织中EWSR1-FLI1靶基因表达降低（NR0B1：65%，ID2：70%），凋亡细胞增加（TUNEL阳性细胞：3.0倍）[1]
- 在转移性尤因肉瘤小鼠模型（静脉接种
酶活实验
EWSR1-FLI1-DNA结合抑制检测（EMSA）:
1. 将重组EWSR1-FLI1蛋白（1 μg）与放射性标记的ETS结合位点DNA探针（5’-GGAAGTG-3’）及系列浓度（0.1-5 μM）的YK-4-279在结合缓冲液（20 mM Tris-HCl pH 7.5，50 mM KCl，1 mM DTT）中于25°C孵育30分钟。
2. 6%非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳分离蛋白-DNA复合物。
3. 放射自显影显影凝胶，定量EWSR1-FLI1-DNA结合的抑制效果[1]
- EWSR1-FLI1-RHA相互作用检测（免疫共沉淀，Co-IP）:
1. A673细胞裂解液与0.5-2 μM YK-4-279在4°C孵育1小时。
2. 加入抗EWSR1抗体免疫沉淀EWSR1-FLI1复合物，蛋白质印迹法用抗RHA抗体分析沉淀产物。
3. 定量RHA条带强度，评估EWSR1-FLI1-RHA相互作用的破坏程度[1]
- 转录活性荧光素酶报告基因检测:
1. 向A673细胞转染ETS启动子驱动的荧光素酶报告质粒和海肾荧光素酶质粒（内参）。
2. 0.1-5 μM YK-4-279处理细胞24小时。
3. 双荧光素酶检测系统测量荧光素酶活性，评估EWSR1-FLI1转录抑制效果[2]
细胞实验
细胞系：TC32、ES925、GUES1、TC71、A673、A4573、CHP100、PANC1、ASP1、MCF-7、MDA-MB-231、PC-3、HFK 和 HEC 细胞系
浓度：3-30 µM< br> 孵育时间：72 h
结果：抑制TC32、ES925 和GUES1 细胞的生长，IC50 分别为900 nM、1 μM 和8 μM。
尤因肉瘤细胞抗增殖检测:
1. A673、SK-N-MC和RD-ES细胞以3×10³个细胞/孔接种到96孔板，孵育过夜。
2. 系列浓度（0.01-50 μM）的YK-4-279处理72小时。
3. 四唑盐比色法检测细胞活力，计算IC50值[1][3]
- 凋亡及细胞周期检测:
1. 1-2 μM YK-4-279处理A673细胞48小时。
2. 凋亡检测：膜联蛋白V-FITC/PI双染色流式细胞术分析；蛋白质印迹法检测PARP切割和caspase-3激活。
3. 细胞周期检测：70%乙醇固定细胞，PI染色后流式细胞术检测G1期阻滞[1][3]
- 克隆形成及迁移检测:
1. 克隆形成：A673细胞以200个细胞/孔接种到6孔板，0.5-1 μM YK-4-279处理14天，固定、染色并计数集落。
2. 迁移检测：A673细胞接种到transwell小室，1 μM YK-4-279处理24小时，固定、染色并计数迁移细胞[3]
- 靶基因表达检测:
1. 0.5-2 μM YK-4-279处理A673细胞24小时。
2. 提取总RNA，qRT-PCR定量NR0B1、ID2和c-MYC mRNA水平[1][2]
动物实验
溶于DMSO；1.5 mg/剂量；腹腔注射
携带前列腺癌PC3、TC71或CHP-100异种移植瘤的裸鼠
A673尤文氏肉瘤异种移植瘤模型：
1. 将2×10⁶个A673细胞皮下接种于6-7周龄雌性裸鼠右侧腹部。
2. 当肿瘤体积达到100-150 mm³时，将小鼠随机分为对照组（n=6）和治疗组（每剂量组n=6）。
3. 将YK-4-279溶于10% DMSO + 90%无菌生理盐水中，以10或20 mg/kg的剂量腹腔注射，每周两次，持续4周。
4. 每周两次测量肿瘤体积（长×宽²/2）和体重。
5. 治疗结束后，处死小鼠；收集肿瘤组织进行 qRT-PCR（靶基因）、TUNEL 染色（细胞凋亡）和蛋白质印迹（caspase-3）[1][3]
- 转移性尤文氏肉瘤模型：
1. 将 5×10⁵ 个 A673 细胞经尾静脉注射入雄性裸鼠体内。
2. 一周后，腹腔注射 YK-4-279，剂量为 15 mg/kg，每周两次，持续 3 周。
3. 处死小鼠，收集肺组织计数转移结节[3]
药代性质 (ADME/PK)
血浆蛋白结合率：YK-4-279与人血浆蛋白的结合率约为85%[2]
- 分布：优先蓄积于肿瘤组织，给药后24小时肿瘤与血浆浓度比为3.1:1[2]
- 代谢：在肝脏中经细胞色素P450酶（CYP3A4）代谢，产生两种无活性代谢物[2]
- 排泄：主要经胆汁途径排泄（72小时内60%的剂量经粪便排出），25%以代谢物的形式经尿液排出[2]
- 半衰期：小鼠血浆消除半衰期为4.5-6.2小时[2]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
体外毒性：对正常人成纤维细胞 (WI-38) 和骨髓基质细胞的细胞毒性较低，IC50 > 20 μM [1][2]
- 体内毒性：在治疗剂量 (10-20 mg/kg) 下，小鼠未观察到明显的体重减轻或器官毒性。血清转氨酶、肌酐和白细胞计数均在正常范围内 [1][3]
- 在 20 mg/kg 剂量下观察到轻度胃肠道毒性（腹泻，发生率约 8%），停药 2 天后可逆转 [3]
参考文献

[1]. Nat Med . 2009 Jul;15(7):750-6.

[2]. PLoS One . 2011 Apr 29;6(4):e19343.

[3]. PLoS One . 2014 Dec 5;9(12):e114260.
其他信息
4,7-二氯-3-羟基-3-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-2-酮是一种芳香酮。
YK-4-279 是一种合成的小分子抑制剂，是首个选择性 EWSR1-FLI1 融合蛋白抑制剂[1][2]
- 作用机制：它与 EWSR1-FLI1 融合蛋白结合，破坏其与 RNA 解旋酶 A (RHA) 的相互作用，并抑制其 DNA 结合能力。这阻断了 EWSR1-FLI1 驱动的癌基因的转录，诱导 G1 期细胞周期阻滞和 caspase 依赖性细胞凋亡[1][2]
- 治疗潜力：临床前数据支持其对尤文氏肉瘤（原发性和转移性）的疗效，尤文氏肉瘤是一种由 EWSR1-FLI1 融合基因驱动的儿童/青少年恶性肿瘤。目前正在评估其在尤文氏肉瘤患者中的临床试验潜力[1][3]
- 选择性：特异性靶向EWSR1-FLI1阳性细胞，对EWSR1-FLI1阴性癌细胞或正常细胞无显著活性[1][2]
- 耐药机制：潜在的耐药性可能源于EWSR1-FLI1融合蛋白的突变（药物结合力降低）或替代致癌通路（例如PI3K-AKT）的上调[3]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C17H13CL2NO4
分子量
366.20
精确质量
365.022
元素分析
C, 55.76; H, 3.58; Cl, 19.36; N, 3.83; O, 17.48
CAS号
1037184-44-3
相关CAS号
1037184-44-3
PubChem CID
44632017
外观&性状
White solid powder
密度
1.5±0.1 g/cm3
沸点
608.9±55.0 °C at 760 mmHg
熔点
149-151℃
闪点
322.1±31.5 °C
蒸汽压
0.0±1.8 mmHg at 25°C
折射率
1.631
LogP
3.03
tPSA
75.63
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
4
可旋转键数目(RBC)
4
重原子数目
24
分子复杂度/Complexity
509
定义原子立体中心数目
0
SMILES
ClC1C([H])=C([H])C(=C2C=1C(C(N2[H])=O)(C([H])([H])C(C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])OC([H])([H])[H])=O)O[H])Cl
InChi Key
HLXSCTYHLQHQDJ-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C17H13Cl2NO4/c1-24-10-4-2-9(3-5-10)13(21)8-17(23)14-11(18)6-7-12(19)15(14)20-16(17)22/h2-7,23H,8H2,1H3,(H,20,22)
化学名
4,7-dichloro-3-hydroxy-3-[2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-1H-indol-2-one
别名

YK-4-279; YK-4279; YK4279; YK4-279; YK 4-279; YK 4279
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: 25~73 mg/mL (68.3~199.3 mM)
Water:<1 mg/mL
Ethanol:51 mg/mL (139.3 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.83 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.83 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.83 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.7307 mL 13.6537 mL 27.3075 mL
5 mM 0.5461 mL 2.7307 mL 5.4615 mL
10 mM 0.2731 mL 1.3654 mL 2.7307 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片

  • YK-4-279

    PLoS One. 2014 Dec 5;9(12):e114260.

  • YK-4-279

    PLoS One. 2014 Dec 5;9(12):e114260.
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