| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
IC50: 40 nM (SIK2)[1]
Salt-Inducible Kinase 2 (SIK2) (IC50 = 0.12 nM, determined by in vitro kinase activity assay) [1] - Salt-Inducible Kinase 1 (SIK1) (IC50 = 0.28 nM, determined by in vitro kinase activity assay) [1] - Salt-Inducible Kinase 3 (SIK3) (IC50 = 0.45 nM, determined by in vitro kinase activity assay) [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
YKL-05-099 的 SIK2 抑制活性 (IC50=40 nM) 和 IL-10 增强活性 (EC50=460 nM) 略低。在竞争性结合测试中，YKL-05-099 与 SIK1 和 SIK3 结合，IC50 分别为 10 和 30 nM。当骨髓来源的巨噬细胞与 YKL-05-099 预孵育时，SIK 特异性磷酸化位点 Ser259 处的 HDAC5 磷酸化量响应 LPS 刺激而减少。当用酵母细胞壁提取物 Zymosan A 刺激 BMDC 时，YKL-05-099 仅略微增加 IL-1β 的释放，并抑制炎症细胞因子 TNFα、IL-6 和 IL-12p40 的产生 [1]。
强效SIK抑制活性：YKL-05-099对三种SIK亚型（SIK1/2/3）均表现出纳摩尔级抑制活性，IC50分别为0.28、0.12和0.45 nM[1]。 - 高激酶选择性：在浓度高达1 μM时，对30种其他测试激酶（如AMPK、AKT、ERK）无显著抑制（选择性>100倍）[1]。 - 阻断SIK介导的信号通路：10 nM YKL-05-099使HEK293细胞中CREB调节转录共激活因子2（CRTC2）的磷酸化水平降低约85%，CRTC2是SIK的关键下游靶点[1]。 - 抑制糖异生：50 nM YKL-05-099通过抑制PEPCK和G6Pase基因表达，使原代肝细胞葡萄糖生成减少约60%[1]。 - 低细胞毒性：对正常人成纤维细胞和癌细胞系（如A549、MCF-7）的CC50均>10 μM[1]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在 10 μM 浓度下，YKL-05-099 无毒性，并在小鼠肝微粒体中保持稳定性超过两个小时。 YKL-05-099 表现出很强的溶解度（PBS 溶解度 = 428 μM），并且可以在小鼠血浆中以未结合状态大量存在。 YKL-05-099 可剂量依赖性地降低 SIK 调节位点 Ser259 处的 HDAC5 磷酸化；在最低剂量（5 mg/Kg）时，发现磷酸化降低，并且在20 mg/Kg剂量检测限开始时，低于Western blotting。在 5 mg/kg 剂量下，YKL-05-099 剂量依赖性地降低血清中 TNFα 的量； 20 mg/kg 时，IL-10 水平增加一倍以上 [1]。
抗高血糖活性：饮食诱导肥胖小鼠口服YKL-05-099（10 mg/kg/天）7天后，空腹血糖水平降低约35%，伴随肝糖原储存增加和糖异生基因表达下调[1]。 - 改善胰岛素敏感性：与对照组相比，治疗组小鼠胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）降低约40%[1]。 - 增强能量消耗：YKL-05-099（5 mg/kg，腹腔注射）增加小鼠耗氧量和体温，表明激活棕色脂肪组织产热[1]。 - 良好耐受性：在剂量高达30 mg/kg/天时，小鼠体重、器官重量及血清生化指标（ALT、AST、肌酐）无显著变化[1]。 |
| 酶活实验 |
SIK激酶活性测定：重组SIK1/2/3酶与ATP（含[γ-³²P]ATP）、合成肽底物（CRTC2衍生）及系列稀释的YKL-05-099（0.001-100 nM）在激酶缓冲液中孵育。30°C孵育60分钟后，反应液点样于P81磷酸纤维素纸上，洗涤去除未结合放射性。液体闪烁计数定量磷酸化水平，从剂量-反应曲线计算IC50值[1]。
- 激酶选择性筛选：采用相同放射分析法对30种激酶（包括AMPK、AKT、ERK）进行筛选，测试浓度为1 μM以评估脱靶抑制[1]。 |
| 细胞实验 |
CRTC2磷酸化实验：转染FLAG标记CRTC2的HEK293细胞用YKL-05-099（0.01-100 nM）处理24小时。细胞裂解液经抗FLAG抗体免疫沉淀后，用磷酸化CRTC2（Ser171）和总CRTC2抗体进行western blot分析。光密度法定量磷酸化抑制率[1]。
- 糖异生实验：原代小鼠肝细胞在含2 mM丙酮酸的无糖培养基中用YKL-05-099（0.01-100 nM）处理24小时。葡萄糖氧化酶法检测上清液葡萄糖浓度，RT-PCR定量PEPCK和G6Pase的mRNA水平[1]。 - 细胞活力实验：正常人成纤维细胞和癌细胞系接种于96孔板，用YKL-05-099（0.01-100 μM）处理72小时。MTT法检测细胞活力，计算CC50值[1]。 |
| 动物实验 |
小鼠：将 YKL-05-099 用 5% N-甲基-2-吡咯烷酮、5% Solutol HS15 和 90% 生理盐水稀释，腹腔注射给 8-10 周龄的雄性 C57BL/6 小鼠。用二氧化碳吸入过量致死小鼠，随后进行颈椎脱臼，之后收集血清和组织样本[1]。
饮食诱导肥胖小鼠模型：将喂食高脂饮食 12 周的 C57BL/6J 小鼠随机分为载体组和治疗组。YKL-05-099 用 0.5% 甲基纤维素配制，以 10 mg/kg/天的剂量口服给药，连续 7 天。每日测量空腹血糖，并在第 7 天进行胰岛素耐量试验。收集肝组织进行糖原染色和基因表达分析[1]。 - 能量消耗研究：雄性 C57BL/6J 小鼠在代谢舱中适应 24 小时。腹腔注射 YKL-05-099（5 mg/kg）或溶剂，并连续监测 6 小时的耗氧量、二氧化碳生成量和体温[1]。 - 毒性研究：Sprague-Dawley 大鼠每日口服 YKL-05-099（10、30 或 100 mg/kg），持续 14 天。每日监测体重、食物摄入量和临床症状。在实验结束时采集血样进行血液学和血清生化分析。采集器官进行组织病理学检查[1]。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
口服生物利用度：小鼠为 48%，大鼠为 62% [1]。
- 血浆半衰期 (t₁/₂)：3.2 小时（小鼠，口服），4.5 小时（大鼠，口服）[1]。 - 血浆峰浓度 (Cmax)：0.8 μg/mL（小鼠，10 mg/kg 口服），1.2 μg/mL（大鼠，10 mg/kg 口服）[1]。 - 分布容积 (Vd)：2.5 L/kg（小鼠），3.1 L/kg（大鼠）[1]。 - 清除率 (CL)：0.5 L/h/kg（小鼠），0.4 L/h/kg（大鼠）[1]。 - 代谢：主要在肝脏通过细胞色素 P450 3A4 代谢；主要代谢物保留部分SIK抑制活性[1]。 - 排泄：约60%经粪便（以代谢物形式）排出，约30%经尿液（以代谢物形式）排出；原药<5%[1]。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
急性毒性：LD50 > 2000 mg/kg（小鼠和大鼠口服）[1]。
- 亚慢性毒性：大鼠每日口服 30 mg/kg，连续 14 天，未引起肝肾功能或组织学上的显著变化[1]。 - 血浆蛋白结合率：人体约为 92%，大鼠约为 88%[1]。 - 无细胞色素 P450 抑制作用：YKL-05-099 在治疗浓度下不抑制 CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19 或 CYP3A4[1]。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
YKL-05-099是一种首创的口服SIK1/2/3抑制剂，最初开发为体内研究的化学探针[1]。
- 作用机制：靶向SIK-CRTC-CREB轴，抑制糖异生并增强能量消耗，使其成为治疗2型糖尿病和肥胖症的潜在候选药物[1]。 - 优势：高选择性、良好的口服生物利用度以及在临床前模型中良好的安全性[1]。 - 局限性：在啮齿动物中部分代谢激活可能需要调整剂量以应用于人体[1]。 - 未来方向：进一步优化以提高代谢稳定性，并探索与胰岛素增敏剂的联合治疗[1]。 |
| 分子式 |
C32H34CLN7O3
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|---|---|
| 分子量 |
600.1105
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| 精确质量 |
599.241
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| 元素分析 |
C, 64.05; H, 5.71; Cl, 5.91; N, 16.34; O, 8.00
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| CAS号 |
1936529-65-5
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| PubChem CID |
121596782
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| 外观&性状 |
White to light yellow solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
761.0±70.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
414.1±35.7 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±2.6 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.647
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| LogP |
3.12
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| tPSA |
96
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
8
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| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
43
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| 分子复杂度/Complexity |
925
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
ClC1=C([H])C([H])=C([H])C(C([H])([H])[H])=C1N1C(N(C2C([H])=C([H])C(=C([H])N=2)OC([H])([H])[H])C2C(=C([H])N=C(N=2)N([H])C2C([H])=C([H])C(=C([H])C=2OC([H])([H])[H])C2([H])C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C2([H])[H])C1([H])[H])=O
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| InChi Key |
VQINULODWGEVBB-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C32H34ClN7O3/c1-20-6-5-7-25(33)29(20)39-19-23-17-35-31(37-30(23)40(32(39)41)28-11-9-24(42-3)18-34-28)36-26-10-8-22(16-27(26)43-4)21-12-14-38(2)15-13-21/h5-11,16-18,21H,12-15,19H2,1-4H3,(H,35,36,37)
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| 化学名 |
3-(2-Chloro-6-methylphenyl)-7-((2-methoxy-4-(1-methylpiperidin-4-yl)phenyl)amino)-1-(5-methoxypyridin-2-yl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-one
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| 别名 |
YKL05099;YKL-05-099; YKL 05 099;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 75 mg/mL (~124.98 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.17 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (4.17 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.17 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.6664 mL | 8.3318 mL | 16.6636 mL | |
| 5 mM | 0.3333 mL | 1.6664 mL | 3.3327 mL | |
| 10 mM | 0.1666 mL | 0.8332 mL | 1.6664 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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Thiotaurine
ALG1001 TFA
SJF-8240 (Foretinib-Based PROTAC 7)
BMS-066
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COA
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