| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 100μg |
|
||
| 1mg |
|
||
| 5mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
Zotatifin targets eukaryotic translation initiation factor 4A (eIF4A), an RNA helicase that unwinds secondary structures in the 5' untranslated regions (UTRs) of mRNAs to facilitate ribosome recruitment and translation initiation. By inhibiting eIF4A, Zotatifin selectively suppresses the translation of mRNAs with complex 5'-UTR structures, including many oncogenes.
|
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
佐替芬可促进稳定的三元复合物[eIF4A-RNA-eFT226]的形成。无论eFT226是否存在，佐替芬均能延长eIF4A1与AGAGAG RNA表面结合的停留时间，其Kd值分别为0.021 μM和8.0 μM [1]。佐替芬对体外翻译具有序列依赖性抑制作用，在MDA-MB-231细胞系中的IC50值分别为1.5 nM、13.8 nM、92.5 nM和217.5 nM。佐替芬可暂时转染AGAGAG、GGCGGC、CCGCCG和CAACAA的5'-UTR序列。佐替芬（0.0001 μM-1 μM；72小时）以剂量依赖的方式抑制肿瘤细胞的生长。在MDA-MB-231肿瘤细胞中，Zotatifin表现出强烈的抗凋亡作用（GI50<15 nM）。Zotatifin（0.0001 μM-1 μM；72小时）可抑制TMD8、SU-DHL-2、HBL1、Pfeiffer和SU-DHL-等肿瘤细胞的增殖；然而，eFT226的抗增殖作用可被eIF4A1 F163L突变体迅速逆转[1]。GI50值为6的细胞系，以及SU-DHL-10、VAL、Carnaval、U2973、Ramos、Jeko1、Mino和Rec-1细胞系，其对应的GI50值依次为：4.1 nM、3 nM、5.6 nM、3.7 nM、5.3 nM、7.3 nM和6.6 nM。椰子基因转化调控蛋白的表达可被佐替芬（30 μM-100 μM；3 或 24 小时）以剂量和时间依赖的方式诱导。佐替芬的抗病毒功效通过多种认证检测方法进行评估，包括 TCID50 测定、噬斑测定、NP 染色测定等[2]。在病毒分离前 1 或 2 小时，用浓度为 100 nM、200 nM、500 nM、2 μM 和 10 μM 的佐替芬感染 Vero E6 细胞，结果发现病毒 NP 蛋白含量和浓度均有所降低。体外实验表明，佐替芬是一种高效且具有序列选择性的 eIF4A 抑制剂，IC50 为 2 nM。它能促进 eIF4A 与特定 mRNA 序列的结合，并破坏 eIF4F 起始复合物的组装。该化合物可诱导细胞凋亡并抑制Sox4翻译。
|
| 体内研究 (In Vivo) |
在TMD8异种移植瘤、HBL1异种移植瘤、Pfeiffer异种移植瘤和SU-DHL-6异种移植瘤中，佐加替芬（静脉注射；1 mg/kg；14-22天）可缩小肿瘤体积并抑制斑块形成。SU-DHL-10异种移植瘤和Ramos异种移植瘤动物的肿瘤生长百分比分别为97%、87%、70%、83%、37%和75%[1]。在B细胞定位的异种移植瘤模型中，佐加替芬（静脉注射；0.001 mg/kg-1 mg/kg；15天）耐受性良好，并可抑制B细胞定位的异种移植瘤的生长[1]。体内实验表明，佐加替芬具有抗肿瘤活性，可阻断受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤生长。据报道，它能抑制淋巴瘤模型中驱动癌基因的翻译，并通过影响病毒蛋白的翻译和复制而表现出抗病毒活性。
|
| 酶活实验 |
采用纯化的eIF4A蛋白进行佐他汀的体外酶抑制试验。在RNA底物和ATP存在下，测定eIF4A在不同浓度化合物存在下的解旋酶活性。定量分析RNA解旋抑制情况，并根据抑制曲线计算IC50值（2 nM）。
|
| 细胞实验 |
细胞活力检测[1]
细胞类型：MDA-MB-231肿瘤细胞 测试浓度：0.0001μM、0.001μM、0.01μM、0.1μM、1μM 孵育时间：72小时 实验结果：抑制病毒对细胞的感染[2]。F163L突变体恢复了抗增殖作用，GI50为15 nM。 细胞增殖检测[1] 细胞类型：DLBCL-ABC；DLBCL-GCB；Burkitt淋巴瘤；和 MCL 肿瘤类型细胞 测试浓度： 0.0001 μM、0.001 μM、0.01 μM、0.1 μM、1 μM 孵育时间： 72 小时 实验结果： 抑制细胞生长，GI50 值范围为 3 nM 至 20 nM。细胞增殖实验[1] 细胞类型： TMD8 和 Pfeiffer DLBCL 肿瘤细胞 测试浓度： 30 μM； 100 μM 孵育时间： 3 或 24 小时 实验结果： MYC、CCND3、Bcl2 和 MCL1 蛋白水平降低。 使用癌细胞系（例如淋巴瘤或其他模型）进行佐他替芬的体外细胞实验。用该化合物处理细胞，并使用报告基因检测或蛋白质印迹法测量特定 mRNA（例如，具有复杂 5'-UTR 的癌基因）的翻译。使用标准检测方法评估细胞活力、凋亡和增殖。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： B细胞淋巴瘤异种移植模型 [1]
剂量： 0.001 mg/kg；0.1 mg/kg；1 mg/kg 给药途径： 静脉注射；15天 实验结果： 在B细胞淋巴瘤异种移植模型中显示出疗效。 Zotatifin的体内动物实验是在受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤小鼠异种移植模型中进行的。典型的实验方案包括腹腔注射或口服给药，然后测量肿瘤体积，评估靶点结合情况（例如，eIF4A抑制），并分析细胞凋亡标志物。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
佐他汀的药代动力学特性已在临床前研究中得到表征。该化合物的分子量为487.55，分子式为C28H29N3O5，可溶于DMSO（溶解度≥100 mg/mL）。应储存于2-8°C。更多药代动力学详情，包括半衰期、生物利用度和组织分布，请参阅生产商提供的产品说明书。
|
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
现有文献中关于佐他汀的毒理学数据报道并不多。作为一种研究用化合物，其安全性尚未经过全面的临床前毒理学研究的正式评估。该化合物仅供研究用途，尚未获准用于人体治疗。处理该化合物时应遵循标准的实验室安全操作规程。
|
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Zotatifin 正在临床试验 NCT04092673（Eft226，用于治疗特定晚期实体瘤患者）中进行研究。Zotatifin 是一种选择性真核翻译起始因子 4A (eIF4A) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，Zotatifin 可靶向并结合 eIF4A，促进 eIF4A 与含有特定多嘌呤基序的 5' 非翻译区 (5'-UTR) 的 mRNA 结合，从而形成稳定的序列特异性三元复合物 (eIF4A-zotatifin-mRNA)。这导致参与肿瘤细胞增殖、存活和转移的关键癌基因和抗凋亡蛋白的翻译受到抑制，例如KRAS、Myc、髓系白血病-1 (Mcl-1)、B细胞淋巴瘤-2 (Bcl-2)、细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 4和6、细胞周期蛋白D、成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 1和2、人表皮生长因子受体2 (HER2; ERBB2) 以及β-catenin。这些癌基因表达的抑制导致多种致癌信号通路的抑制，从而抑制肿瘤细胞增殖并诱导细胞凋亡。eIF4A是一种RNA解旋酶，也是真核翻译起始复合物的限速组分。它催化ATP依赖的RNA双链解旋，并促进43S核糖体在5'非翻译区（5'-UTR）内的扫描。eIF4A可被多种致癌信号通路激活，包括RAS/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT通路，并调控5'-UTR中具有复杂二级结构的癌基因和肿瘤存活因子的翻译。这些基因和因子对于肿瘤细胞的增殖、存活和转移至关重要。
佐替芬（Zotatifin）也称为eFT226，是一种具有抗病毒和抗癌活性的选择性eIF4A抑制剂。它促进eIF4A与特定mRNA序列的结合，并干扰eIF4F起始复合物的组装。本产品仅供研究使用。 |
| 分子式 |
C28H29N3O5
|
|---|---|
| 分子量 |
487.5470
|
| 精确质量 |
487.21
|
| CAS号 |
2098191-53-6
|
| 相关CAS号 |
rel-Zotatifin;2098191-54-7
|
| PubChem CID |
129138801
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| LogP |
2.4
|
| tPSA |
108
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
36
|
| 分子复杂度/Complexity |
819
|
| 定义原子立体中心数目 |
5
|
| SMILES |
O1C2=C([H])C(=NC(=C2[C@@]2([C@@]([H])([C@]([H])(C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])[C@@]([H])(C3C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=3[H])[C@]12C1C([H])=C([H])C(C#N)=C([H])C=1[H])O[H])O[H])OC([H])([H])[H])OC([H])([H])[H]
|
| InChi Key |
QYCXWOACFWMQFO-WZWZCULESA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C28H29N3O5/c1-31(2)16-20-23(18-8-6-5-7-9-18)28(19-12-10-17(15-29)11-13-19)27(33,25(20)32)24-21(36-28)14-22(34-3)30-26(24)35-4/h5-14,20,23,25,32-33H,16H2,1-4H3/t20-,23-,25-,27+,28+/m1/s1
|
| 化学名 |
4-[(2S,3R,4S,5S,6R)-4-[(dimethylamino)methyl]-2,3-dihydroxy-10,12-dimethoxy-5-phenyl-7-oxa-11-azatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(12),8,10-trien-6-yl]benzonitrile
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~200 mg/mL (~410.21 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (10.26 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 50.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (10.26 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 50.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0511 mL | 10.2554 mL | 20.5107 mL | |
| 5 mM | 0.4102 mL | 2.0511 mL | 4.1021 mL | |
| 10 mM | 0.2051 mL | 1.0255 mL | 2.0511 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05101564
Conditions:Breast Cancer|HER2-negative Breast Cancer|ER Positive Breast CancerLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03675893
Conditions:Endometrial Cancer|Ovarian CancerLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04092673
Conditions:Solid Tumor, Adult
Title:Intravenous Zotatifin in Adults With Mild or Moderate COVID-19
Status:Completed
updateDate:2023-10-05
Ctid:NCT04632381
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04632381
Conditions:Corona Virus InfectionInvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
