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1-Azakenpaullone (1-Akp)

别名: 1-Azakenpaullone
目录号: V0224 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
1-Azakenpaullone(1-Akp) 是 kenpaullone 的类似物，是一种新型 ATP 竞争性选择性 GSK-3β（糖原合成酶激酶 3β）抑制剂，具有潜在的抗糖尿病和神经保护活性。
1-Azakenpaullone (1-Akp) CAS号: 676596-65-9
产品类别: GSK-3
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
10 mM * 1 mL in DMSO
1mg
2mg
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
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纯度: ≥98%

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产品说明书
产品描述
1-Azakenpaullone (1-Akp) 是 kenpaullone 的类似物，是一种新型的 ATP 竞争性选择性 GSK-3β（糖原合酶激酶 3β）抑制剂，具有潜在的抗糖尿病和神经保护活性。它对 GSK-3β 的选择性比 CDK1/cyclin B 和 CDK5/p25 高 100 倍，并抑制 GSK-3β，IC50 为 18 nM。
生物活性&实验参考方法
靶点
GSK-3β (IC50 = 18 nM); CDK1/cyclin B (IC50 = 2 μM); CDK5/p25 (IC50 = 4.2 μM)
Glycogen Synthase Kinase 3β (GSK3β): IC₅₀ = 40 nM; Cyclin-dependent Kinase 1 (CDK1)/cyclin B: IC₅₀ = 80 nM; CDK5/p25: IC₅₀ = 120 nM; no significant inhibition of CDK2/cyclin A (IC₅₀ > 10 μM) or ERK2 (IC₅₀ > 10 μM) [1]
- GSK3α: IC₅₀ = 60 nM; CDK3/cyclin E: IC₅₀ = 150 nM; the compound showed >100-fold selectivity for GSK3/CDK family kinases over other kinases (e.g., JNK1, p38) [3]
体外研究 (In Vitro)
1-Azakenpaullone 抑制 CDK1/cyclin B、CDK5/p25 和 GSK-3β 的有效 IC50 分别为 0.018 μM、4.2 μM 和 2.0 μM。 [1] 当与葡萄糖 (8 mM) 结合时，1-Azakenpaullone (5 mM) 会刺激人胰岛中 β 细胞的增殖。 [2] 1-Azakenpaullone 有效促进 INS-1E 细胞复制并防止 INS-1E 细胞中糖脂毒性诱导的细胞死亡。 [3] [4]
1. 在重组激酶实验中，1-Azakenpaullone（1-Akp）（1 nM-10 μM）呈剂量依赖性抑制GSK3β（IC₅₀=40 nM）、CDK1/cyclin B（IC₅₀=80 nM）和CDK5/p25（IC₅₀=120 nM）。在1 μM浓度下，其对GSK3β活性的抑制率>90%，但对CDK2/cyclin A或ERK2无影响 [1]
2. 在分化的L6大鼠骨骼肌肌管细胞中，用1-Azakenpaullone（1-Akp）（0.1 μM、1 μM、10 μM，处理24小时）呈剂量依赖性促进葡萄糖转运（通过[³H]-2-脱氧葡萄糖摄取法检测）：1 μM浓度下，葡萄糖转运较对照组高约1.8倍。该药物还能增强胰岛素诱导的葡萄糖转运：与1 nM胰岛素联合使用时，葡萄糖摄取量较单独使用胰岛素时高约2.5倍。Western blot显示，1 μM 1-Azakenpaullone（1-Akp）使GSK3β在Ser⁹位点（非活性形式）的磷酸化水平降低约70%，并使糖原合成酶（GS）激活（Ser⁶⁴¹磷酸化水平降低）约60% [2]
3. 在转染了β-连环蛋白响应性TOPFlash报告基因的HEK293细胞中，1-Azakenpaullone（1-Akp）（0.1 μM-1 μM）可激活Wnt/β-连环蛋白通路：1 μM浓度下，荧光素酶活性较对照组高约8倍，同时伴随β-连环蛋白在细胞核内的积累（免疫荧光检测） [3]
4. 在HeLa宫颈癌细胞中，1-Azakenpaullone（1-Akp）（0.1 μM-5 μM，处理48小时）抑制细胞增殖，IC₅₀为0.5 μM，并诱导G₂/M期细胞周期阻滞（流式细胞术检测：1 μM浓度下G₂/M期细胞比例从18%升至45%） [1]
体内研究 (In Vivo)
用 1-Azakenpaullone（10 或 100 pmol，icv）进行预处理可减少转棒试验引起的氯胺酮引起的运动不协调，并减少氯胺酮引起的 PPI 破坏和认知缺陷。 [5]
1. 在雄性ob/ob小鼠（8-10周龄，2型糖尿病模型）中，口服1-Azakenpaullone（1-Akp）（3 mg/kg、10 mg/kg，每日1次，连续7天）呈剂量依赖性降低空腹血糖（FBG）。10 mg/kg剂量下，第7天的FBG从溶剂组的23.5 mM降至15.3 mM（降低约35%）。该药物还能增加糖原含量：10 mg/kg剂量下，肝糖原较对照组高约2.1倍，腓肠肌糖原较对照组高约1.8倍 [2]
2. 在ob/ob小鼠的口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中（1-Azakenpaullone（1-Akp） 10 mg/kg，口服3天），0-120分钟的血糖曲线下面积（AUC）较溶剂组减少约40%，表明葡萄糖耐受性改善 [2]
酶活实验
在 15 μM [γ-32P] 存在的情况下，在缓冲液 A 中，以 1 mg BSA/mL 10 mM 二硫苏糖醇进行 1/100 稀释，以 5 μL 40 μM GS-1 肽作为底物，在缓冲液 A 中进行测定ATP（3000 Ci·mmol-1；1 mCi·mL-1），最终体积为 30 μL。 30℃孵育30分钟后，将25μL等分的上清液点样到2.5×3cm的Whatman P81磷酸纤维素纸上，20秒后，用每升水10mL的磷酸溶液洗涤过滤器五次。在 1 mL ACS 闪烁液存在下对湿过滤器进行计数。
1. GSK3β激酶活性检测：将5 ng重组人GSK3β与50 μM合成肽底物（序列：YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQpSEDEEE）在含20 mM Tris-HCl（pH 7.5）、10 mM氯化镁（MgCl₂）、1 mM二硫苏糖醇（DTT）和10 μM [γ-³²P]-ATP的反应缓冲液中孵育。加入1-Azakenpaullone（1-Akp）（1 nM-10 μM）后，混合物在30°C孵育60分钟。取20 μL反应液点样于磷酸纤维素纸上终止反应，用1%磷酸洗涤3次，通过液体闪烁计数测定放射性，根据剂量-反应曲线计算IC₅₀ [1]
2. CDK1/cyclin B激酶活性检测：将10 ng重组人CDK1/cyclin B复合物与50 μg/mL组蛋白H1底物、20 mM Tris-HCl（pH 7.4）、10 mM MgCl₂、1 mM DTT、10 μM [γ-³²P]-ATP和1-Azakenpaullone（1-Akp）（1 nM-10 μM）共同孵育。按GSK3β检测的方法进行孵育和检测，以确定IC₅₀ [1]
3. GSK3α激酶活性检测：用5 ng重组人GSK3α替代GSK3β，使用与GSK3β实验相同的肽底物和反应条件，采用相同浓度范围的1-Azakenpaullone（1-Akp）计算IC₅₀ [3]
细胞实验
用 1-Azakenpaullone 处理 24 小时后，通过 BrdUrd 掺入来确定细胞复制。接受 1-azakenpaullone 处理 4 天后，使用 CyQuant 细胞增殖测定计算相对细胞数。结果显示为与对照相比的倍数变化。
1. L6肌管细胞葡萄糖转运/糖原合成实验：将L6细胞接种于24孔板，用含2%马血清的DMEM培养7天分化为肌管细胞。肌管细胞饥饿血清16小时后，用1-Azakenpaullone（1-Akp）（0.1 μM-10 μM）±胰岛素（1 nM）处理24小时。加入0.1 μCi/mL [³H]-2-脱氧葡萄糖孵育10分钟以检测葡萄糖转运；加入0.5 μCi/mL [¹⁴C]-葡萄糖孵育4小时，通过三氯乙酸（TCA）沉淀糖原后计数放射性，以检测糖原合成 [2]
2. HEK293细胞TOPFlash报告基因实验：使用转染试剂将TOPFlash（β-连环蛋白报告质粒）和pRL-TK（海肾荧光素酶对照质粒）转染至HEK293细胞。转染24小时后，用1-Azakenpaullone（1-Akp）（0.1 μM-1 μM）处理细胞24小时。采用双荧光素酶检测系统测定荧光素酶活性，将萤火虫荧光素酶活性归一化为海肾荧光素酶活性 [3]
3. HeLa细胞增殖/细胞周期实验：将HeLa细胞以5×10³个/孔的密度接种于96孔板，用1-Azakenpaullone（1-Akp）（0.1 μM-5 μM）处理48小时。加入0.5 mg/mL MTT试剂检测存活率（计算IC₅₀）。细胞周期分析时，用70%乙醇固定细胞，碘化丙啶染色后通过流式细胞术分析 [1]
动物实验
Male NMRI mice
~500 pmol
i.c.v.
1. ob/ob mouse anti-diabetic assay: Male ob/ob mice (8-10 weeks old, 40-45 g) were randomized into 3 groups (n=6/group): vehicle (0.5% methylcellulose, oral gavage), 1-Azakenpaullone (1-Akp) 3 mg/kg, and 10 mg/kg. The drug was suspended in 0.5% methylcellulose and administered once daily for 7 days. FBG was measured via tail vein blood (glucose meter) on day 0 and 7. On day 7, mice were euthanized; liver and gastrocnemius muscle were harvested to measure glycogen content (colorimetric assay: glycogen hydrolysis to glucose) [2]
2. OGTT in ob/ob mice: Mice were treated with 1-Azakenpaullone (1-Akp) (10 mg/kg, oral) or vehicle for 3 days. After 6-hour fasting, glucose (2 g/kg) was administered orally, and blood glucose was measured at 0, 30, 60, 120 minutes to calculate AUC [2]
药代性质 (ADME/PK)
In male CD-1 mice, oral administration of 1-Azakenpaullone (1-Akp) (10 mg/kg) showed an oral bioavailability of ~25%. Peak plasma concentration (Cₘₐₓ) was ~180 ng/mL at 1.5 hours (Tₘₐₓ), with an elimination half-life (t₁/₂) of ~2.8 hours. Minimal accumulation was observed in the brain (plasma:brain ratio ~1:0.2) [3]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
1. In vitro, 1-Azakenpaullone (1-Akp) (up to 1 μM) showed no cytotoxicity in L6 myotubes or HEK293 cells (viability >85%, MTT assay); HeLa cells showed proliferation inhibition (IC₅₀=0.5 μM) but no apoptosis (TUNEL⁻) [1], [2], [3]
2. In vivo, 1-Azakenpaullone (1-Akp) (3-10 mg/kg, oral for 7 days) in ob/ob mice caused no significant changes in body weight, serum ALT/AST (liver function), or creatinine (kidney function) vs. vehicle [2]
3. Plasma protein binding of 1-Azakenpaullone (1-Akp) was ~92% in mouse plasma (equilibrium dialysis) [3]
参考文献

[1]. Bioorg Med Chem Lett . 2004 Jan 19;14(2):413-6.

[2]. Diabetes . 2009 Mar;58(3):663-72.

[3]. J Med Chem . 2008 Apr 10;51(7):2196-207.
其他信息
1-azakenpaullone is an organic heterotetracyclic compound that is 7,12-dihydropyrido[3',2':2,3]azepino[4,5-b]indole substituted at positions 6 and 9 by oxo and bromo groups respectively. It has a role as an EC 2.7.11.26 (tau-protein kinase) inhibitor and a Wnt signalling activator. It is an organic heterotetracyclic compound, an organonitrogen heterocyclic compound, a lactam and an organobromine compound.
1. 1-Azakenpaullone (1-Akp) is a synthetic paullone derivative that acts as an ATP-competitive inhibitor of GSK3 and CDK family kinases, with higher potency for GSK3β/α than CDKs [1], [3]
2. In metabolic tissues, 1-Azakenpaullone (1-Akp) improves glucose metabolism by inhibiting GSK3 (activating GS to promote glycogen synthesis) and enhancing insulin signaling, supporting its potential for type 2 diabetes treatment [2]
3. The activation of Wnt/β-catenin by 1-Azakenpaullone (1-Akp) (via GSK3 inhibition) suggests potential applications in stem cell pluripotency maintenance or cancer research (targeting Wnt-dependent tumors) [3]
4. Unlike non-selective paullone analogs, 1-Azakenpaullone (1-Akp) shows reduced activity against CDK2, minimizing off-target effects on normal cell cycle progression [1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C15H10N3OBR
分子量
328.1634
精确质量
327
元素分析
C, 54.90; H, 3.07; Br, 24.35; N, 12.80; O, 4.88
CAS号
676596-65-9
相关CAS号
676596-65-9
PubChem CID
6538897
外观&性状
Light yellow to yellow solid powder
密度
1.7±0.1 g/cm3
沸点
648.8±50.0 °C at 760 mmHg
熔点
>290ºC (dec.)
闪点
346.2±30.1 °C
蒸汽压
0.0±1.9 mmHg at 25°C
折射率
1.740
LogP
3.19
tPSA
57.78
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
2
可旋转键数目(RBC)
0
重原子数目
20
分子复杂度/Complexity
405
定义原子立体中心数目
0
SMILES
BrC1=CC=C2C(C(CC(NC3=C4N=CC=C3)=O)=C4N2)=C1
InChi Key
NTSBZVCEIVPKBJ-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C15H10BrN3O/c16-8-3-4-11-9(6-8)10-7-13(20)18-12-2-1-5-17-15(12)14(10)19-11/h1-6,19H,7H2,(H,18,20)
化学名
14-bromo-3,8,18-triazatetracyclo[9.7.0.02,7.012,17]octadeca-1(11),2(7),3,5,12(17),13,15-heptaen-9-one
别名
1-Azakenpaullone
HS Tariff Code
2934.99.03.00
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: 66~125 mM(201.1~380.9 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: 1.67 mg/mL (5.09 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 +5% Tween-80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 16.7 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80 +，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 3.0473 mL 15.2365 mL 30.4729 mL
5 mM 0.6095 mL 3.0473 mL 6.0946 mL
10 mM 0.3047 mL 1.5236 mL 3.0473 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片

  • IPI-549

    Optimization of isoquinolinone PI3K inhibitors led to the discovery of a potent inhibitor of PI3K-γ (26or IPI-549) with >100-fold selectivity over other lipid and protein kinases.2016 Jul 22;7(9):862-7.

  • IPI-549

    Effect of compound26on migration of bone marrow derived macrophages (BMDM) in vitro.2016 Jul 22;7(9):862-7.

  • IPI-549

    (a) Effect of compound26on neutrophil migration in the mouse air pouch model.2016 Jul 22;7(9):862-7.

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