| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
EC50: 5-28 nM (HCV)[1] EC90: 0.47 μM (SARS-CoV-2)[2]
Bemnifosbuvir targets the RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) of single-stranded RNA viruses, including HCV NS5B polymerase and the SARS-CoV-2 RdRp. The active triphosphate metabolite, AT-9010, acts as a chain terminator, incorporating into the growing viral RNA strand and causing premature termination of RNA synthesis. Additionally, the combination of bemnifosbuvir with ruzasvir targets both the HCV NS5B and NS5A proteins, which are essential for HCV replication. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
贝尼福布韦具有泛基因型抗病毒活性：它能抑制 HCV 基因型 1a (HCV GT1a)、HCV GT1b、HCV GT2a、HCV GT3a、HCV GT4a 和 HCV GT5a 的复制，其 EC50 值分别为 12.8 nM、12.5 nM、9.2 nM、10.3 nM、14.7 nM 和 28.5 nM[1]。在正常人呼吸道上皮细胞中，抑制SARS-CoV-2复制所需的贝尼福布韦EC90值为0.47 μM，与抑制Huh-7细胞中HCoV-229E、HCoV-OC43和SARS-CoV复制所需的EC90浓度相当[2]。
贝尼福布韦在体外对HCV表现出强效的泛基因型抗病毒活性。贝尼福布韦与鲁扎韦联合用药在体外对HCV表现出协同抗病毒活性。对于SARS-CoV-2，AT-511在体外控制感染方面显示出高效性，EC90值为0.47 μM。研究还表明，AT-511与尼尔马曲韦联合用药具有叠加的抗病毒作用。活性三磷酸代谢物（AT-9010）是病毒 RdRp 的强效抑制剂，对病毒聚合酶的选择性高于宿主聚合酶，这有助于其获得良好的安全性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在动物模型中，口服给予大鼠（500 mg/kg）和猴子（30 mg/kg、100 mg/kg 或 300 mg/kg）贝尼福斯布韦后，AT-9010 的浓度在肝脏中显著升高[1]。
在动物模型中，贝尼福斯布韦已显示出口服抗病毒活性，每日两次，连续3天，剂量为150-250 mg/kg时观察到疗效。该化合物已在多项针对丙型肝炎病毒（HCV）和新冠病毒感染（COVID-19）的临床试验中进行评估。在HCV方面，一项II期临床试验正在进行中，该试验评估贝尼福斯布韦联合鲁扎韦治疗初治HCV感染患者（伴或不伴肝硬化）的疗效。在新冠肺炎（COVID-19）治疗中，SUNRISE-3 全球 III 期临床试验评估了 bemnifosbuvir（550 毫克，每日两次，疗程 5 天）对高危、非住院的轻度至中度 COVID-19 患者的疗效。主要终点是截至第 29 天的全因住院或死亡。尽管该试验未达到缓解症状的主要终点，但结果显示住院风险相对降低了 71%。不同阶段的试验结果并不一致，一些早期临床试验显示出良好的疗效，但这些疗效在后期试验中未能得到重复验证。 |
| 酶活实验 |
可通过生化分析来测定活性三磷酸代谢物 AT-9010 对病毒 RNA 依赖性 RNA 聚合酶 (RdRp) 的抑制活性。在典型的聚合酶活性测定中，将纯化的重组 RdRp 酶（源自 HCV NS5B 或 SARS-CoV-2）与合成的 RNA 模板引物、核苷酸底物（包括放射性标记或荧光标记的核苷酸）以及不同浓度的 AT-9010 一起孵育。通过测定核苷酸掺入到正在延伸的 RNA 链中的量，并根据剂量反应曲线计算半数抑制浓度 (IC50)。通过对终止的 RNA 产物进行测序，可以验证其链终止作用机制。此外，还可以采用等温滴定量热法 (ITC) 或表面等离子共振 (SPR) 进行结合研究，以确定 AT-9010 与聚合酶活性位点的结合亲和力。
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| 细胞实验 |
在感染HCV或SARS-CoV-2的细胞培养模型中评估了贝尼福布韦的抗病毒活性。对于HCV，将携带亚基因组复制子或感染性病毒的人肝癌细胞系（例如Huh-7）用不同浓度的AT-511（母体化合物或活性代谢物）处理。对于SARS-CoV-2，将Vero E6细胞或人呼吸道上皮细胞感染病毒，并用该化合物处理。处理后，通过定量逆转录PCR (qRT-PCR) 检测病毒RNA水平来量化病毒复制，或通过噬斑试验或TCID50（组织培养中位感染剂量）试验评估病毒滴度。同时，使用MTT或CellTiter-Glo试验在未感染细胞中评估细胞毒性，以确定选择性指数（SI = CC50/EC50）。联合指数 (CI) 方法用于评估贝尼福布韦与其他抗病毒药物（如尼尔马特雷韦或鲁扎韦）联合使用时的协同效应。
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| 动物实验 |
贝尼福布韦已在多种临床前动物模型和临床试验中进行了评估。在针对 COVID-19 的 SUNRISE-3 III 期临床试验中，患者按 1:1 的比例随机分组，分别接受贝尼福布韦 550 mg 每日两次联合当地标准治疗 (SOC) 或安慰剂每日两次联合 SOC，疗程为 5 天。该试验纳入了高危患者，包括 ≥70 岁、≥55 岁且具有一项或多项危险因素、≥50 岁且具有两项或多项危险因素以及免疫功能低下的患者。支持治疗单药治疗组（约 2200 例患者）的主要终点为截至第 29 天的全因住院或死亡。次要终点包括 COVID-19 相关住院或死亡、COVID-19 并发症、就诊次数、症状反弹/复发以及病毒载量反弹。针对 HCV，目前正在进行一项针对未接受过治疗、无肝硬化或代偿性肝硬化患者的 2 期试验。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
贝尼福布韦是一种口服生物利用度高的前药，经多步代谢转化为活性核苷三磷酸AT-9010。这种双前药策略旨在最大程度地提高靶组织中活性代谢物的生成，同时最大程度地降低母体化合物的全身暴露。在临床试验中，贝尼福布韦的给药剂量为每日两次，每次550毫克。口服后，该化合物迅速吸收，数小时内即可达到血浆峰浓度。前药在细胞内能高效转化为活性三磷酸，其细胞内半衰期较长，因此可以每日一次或两次给药。其药代动力学特征支持将其用作具有良好生物利用度和组织分布的口服抗病毒药物。目前已发表的文献中尚未公开关于Cmax、AUC或消除半衰期的详细数据。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
贝尼福布韦在临床试验中展现出良好的安全性。该化合物耐受性良好，早期研究中未报告停药、严重不良事件或具有临床意义的生命体征或心电图(ECG)变化。在SUNRISE-3 III期试验中，该化合物未显示出显著的安全性问题。然而，一项III期研究因未能达到缓解症状的主要终点而提前终止。贝尼福布韦的安全性与其他核苷类似物一致，未发现意外毒性。动物研究的长期毒性数据尚未广泛发表，但根据临床经验，该化合物通常被认为具有可控的安全性。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
贝尼福韦是一种生物利用度高、直接作用的抗病毒嘌呤核苷酸前药，具有针对多种RNA病毒的潜在抗病毒活性。口服后，贝尼福韦作为前药代谢为活性形式。该活性形式抑制病毒RNA依赖性RNA聚合酶的活性，从而终止病毒RNA转录，减少病毒RNA的产生，并抑制病毒RNA的复制。
作用机制 AT-527是一种鸟苷核苷酸类似物前药，具有在体外有效抑制SARS-CoV-2复制的潜力。它还能抑制丙型肝炎病毒中的NS5B聚合酶。目前，该药物正被研究用于治疗 COVID-19，此前也曾用于治疗丙型肝炎病毒感染。 Bemnifosbuvir（AT-527，RO7496998）是一种新型口服鸟苷酸类似物聚合酶抑制剂，由 Atea Pharmaceuticals 公司发现并授权给罗氏公司。该化合物最初是为治疗丙型肝炎病毒感染而开发的，后来被重新用于治疗 COVID-19，并获得了 FDA 的快速通道资格认定。其作用机制是通过活性三磷酸代谢物 AT-9010 抑制病毒 RNA 依赖性 RNA 聚合酶 (RdRp)，AT-9010 起到链终止剂的作用。对于丙型肝炎病毒感染，该药物正与 ruzasvir 联合开发，ruzasvir 是一种 NS5A 抑制剂，由默克公司授权，可同时靶向 NS5B 和 NS5A。尽管在 COVID-19 试验中结果喜忧参半，但 bemnifosbuvir 仍然是核苷酸类似物抗病毒药物的一个重要例子，它对单链 RNA 病毒具有广谱的潜力。 |
| 分子式 |
C24H33FN7O7P
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|---|---|
| 分子量 |
581.533689260483
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| 精确质量 |
581.216
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| CAS号 |
1998705-64-8
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| 相关CAS号 |
Bemnifosbuvir hemisulfate;2241337-84-6;HCV-IN-31;1998705-62-6
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| PubChem CID |
122527275
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| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
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| LogP |
1.7
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| tPSA |
185
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| 氢键供体(HBD)数目 |
4
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| 氢键受体(HBA)数目 |
14
|
| 可旋转键数目(RBC) |
12
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| 重原子数目 |
40
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| 分子复杂度/Complexity |
919
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| 定义原子立体中心数目 |
6
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| SMILES |
P(N[C@H](C(=O)OC(C)C)C)(=O)(OC1C=CC=CC=1)OC[C@@H]1[C@H]([C@](C)(C(N2C=NC3C(NC)=NC(N)=NC2=3)O1)F)O
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| InChi Key |
OISLSHLAXHALQZ-LZEIJKKFSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H33FN7O7P/c1-13(2)37-21(34)14(3)31-40(35,39-15-9-7-6-8-10-15)36-11-16-18(33)24(4,25)22(38-16)32-12-28-17-19(27-5)29-23(26)30-20(17)32/h6-10,12-14,16,18,22,33H,11H2,1-5H3,(H,31,35)(H3,26,27,29,30)/t14-,16+,18+,22+,24+,40-/m0/s1
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| 化学名 |
propan-2-yl (2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-5-[2-amino-6-(methylamino)purin-9-yl]-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyloxolan-2-yl]methoxy-phenoxyphosphoryl]amino]propanoate
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : 200 mg/mL (343.92 mM)
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.30 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.30 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.30 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7196 mL | 8.5980 mL | 17.1960 mL | |
| 5 mM | 0.3439 mL | 1.7196 mL | 3.4392 mL | |
| 10 mM | 0.1720 mL | 0.8598 mL | 1.7196 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
A Phase 2 Study Assessing the Safety and Efficacy of AT-527 in Combination with Daclatasvir in Subjects with Chronic HCV Infection
CTID: null
Phase: Phase 2 Status: Completed
Date: 2019-05-20
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