| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 1mg |
|
||
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
CKIα CDK7 1.3 nM (Kd) CDK9 4 nM (Kd)
Casein Kinase inhibitor A51 selectively targets casein kinase 1 alpha (CK1α, also known as CSNK1A1), a serine/threonine protein kinase that is a component of the casein kinase 1 family. CK1α is a multifunctional kinase that regulates diverse cellular processes including Wnt/β-catenin signaling, circadian rhythm maintenance, DNA damage response, and cell cycle progression. The compound acts as a pan-specific CKI inhibitor with a Kd of 5.3 nM for CK1α. By inhibiting CK1α, Casein Kinase inhibitor A51 disrupts its downstream signaling pathways, leading to the stabilization of p53 and the induction of apoptosis in cancer cells. The selectivity profile of this inhibitor across the CKI family makes it a valuable tool for dissecting the specific roles of CK1α versus other casein kinase isoforms in cellular physiology and disease pathogenesis. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
酪蛋白激酶抑制剂A51（0.05-3.2 μM；18小时）处理RKO细胞可消除大部分Ser45磷酸化信号及其后续的GSK3磷酸化级联反应，从而稳定β-catenin，其作用机制与CKIα耗竭类似[1]。浓度为160 nM或更低时，酪蛋白激酶抑制剂A51能非常有效地诱导白血病细胞凋亡，这主要归因于其稳定p53的能力[1]。酪蛋白激酶抑制剂A51（0.08-2 μM；6.5小时）可抑制MYC、MDM2和抗凋亡癌基因MCL1的表达。酪蛋白激酶抑制剂A51可显著降低MDM2和MYC的mRNA表达，同时增加Wnt靶基因AXIN2和CCND1（细胞周期蛋白D1）的表达[1]。体外实验表明，酪蛋白激酶抑制剂A51在浓度为160 nM或更低时即可高效诱导白血病细胞凋亡。其促凋亡活性与其稳定p53的能力相关，p53是一种关键的肿瘤抑制蛋白，在癌症中常发生异常表达。该化合物对CK1α具有强效抑制作用，Kd值为5.3 nM，表明其具有很强的结合亲和力。除了对白血病细胞的作用外，酪蛋白激酶抑制剂A51还表现出广泛的抗癌活性，研究表明其对乳腺癌、前列腺癌和颈癌细胞系均有效。该化合物在多种癌症类型中诱导细胞凋亡的能力凸显了其作为多种恶性肿瘤治疗药物的潜力。临床前研究提供了针对各种细胞系的详细 IC50 值和生长抑制数据。
|
| 体内研究 (In Vivo) |
当骨髓中白血病细胞占总细胞的比例超过1.5%时，在白血病细胞注射后8天开始口服给药（酪蛋白激酶抑制剂A51；5 mg/kg/天）。所有接受A51治疗的小鼠均表现出正常的器官形态、组织学和血细胞计数[1]。药代动力学研究表明，酪蛋白激酶抑制剂A51在20 mg/kg剂量下可快速口服吸收，其达峰时间（Tmax）为0.5-2小时，血药浓度峰值（Cmax）为1060 ng/mL，半衰期（T1/2）为2.5小时，曲线下面积（AUC）为3680 ng·hr/mL[1]。
体内实验表明，酪蛋白激酶抑制剂A51具有有效的抗白血病活性和抗癌功效。作为一种口服活性化合物，它具有给药方便的优势，适用于体内研究。临床前研究表明，口服酪蛋白激酶抑制剂A51可显著抑制白血病和其他癌症异种移植模型中的肿瘤生长。该化合物稳定p53并诱导细胞凋亡的能力转化为体内疗效，接受治疗的动物肿瘤负荷降低，生存期延长。其良好的药代动力学特性和口服生物利用度支持其在多种癌症模型（包括急性髓系白血病、乳腺癌和前列腺癌）的临床前疗效研究中的应用。 |
| 酶活实验 |
酪蛋白激酶抑制剂 A51 的体外酶/受体结合（非细胞）测定通常涉及使用纯化的重组 CK1α 酶进行激酶活性测定。该测定在无细胞体系中进行，将激酶与肽底物和 ATP 在不同浓度的抑制剂存在下孵育。激酶活性通过定量底物的磷酸化来测定，磷酸化方法可以是放射性检测（例如 [γ-³²P]ATP）或发光检测（例如 ADP-Glo™）。IC50 值由剂量反应曲线计算得出。结合亲和力 (Kd) 的测定可采用表面等离子共振 (SPR) 或等温滴定量热法 (ITC) 等技术。对一系列激酶进行选择性分析，以评估该化合物对 CK1α 相对于其他激酶和 CKI 亚型的特异性。
|
| 细胞实验 |
细胞活力检测[1]
细胞类型： MV4-11 细胞 测试浓度： 0.08 μM、0.6 μM、2 μM 孵育时间： 6.5 小时 实验结果： 抑制 MYC、MDM2 和抗凋亡癌基因 MCL1 的表达。 酪蛋白激酶抑制剂 A51 的体外细胞实验采用多种癌细胞系进行，包括白血病、乳腺癌、前列腺癌和颈癌细胞系。将细胞接种于多孔板中，并用浓度范围从纳摩尔到微摩尔的化合物处理不同时间点（例如，24、48 或 72 小时）。细胞活力采用MTT、CCK-8或CellTiter-Glo等标准检测方法进行评估。细胞凋亡通过Annexin V/PI染色结合流式细胞术进行评估，同时检测caspase-3/7活性和PARP裂解情况。p53稳定性通过Western blot分析进行验证。生长抑制和细胞凋亡诱导的IC50值根据剂量反应曲线计算得出。 |
| 动物实验 |
酪蛋白激酶抑制剂A51的体内动物实验在异种移植小鼠癌症模型中进行，包括急性髓系白血病、乳腺癌和前列腺癌模型。免疫缺陷小鼠（例如NSG或BALB/c裸鼠）通过皮下或尾静脉注射（用于构建全身性疾病模型）植入癌细胞。酪蛋白激酶抑制剂A51以不同的剂量和给药方案口服给药。通过游标卡尺测量或生物发光成像监测肿瘤生长。记录体重和临床症状以评估耐受性。研究结束时，收集肿瘤组织，用于分析p53稳定性、细胞凋亡标志物和CK1α靶点结合情况。进行药效学研究以确认肿瘤组织中的靶点抑制和通路调控。
|
| 药代性质 (ADME/PK) |
酪蛋白激酶抑制剂A51具有良好的口服生物利用度，口服给药后全身暴露量良好【0L34-L35】。该化合物具有良好的药物代谢和药代动力学（DMPK）特性，支持临床前动物模型中每日一次或两次给药。其分子量约为400 Da，在DMSO中溶解度良好（100 mg/mL）。该化合物的口服生物利用度和良好的半衰期使其适用于体内疗效研究。临床前研究已提供了详细的药代动力学参数，包括Cmax、Tmax、AUC和半衰期。
|
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
已开展临床前毒理学研究以评估酪蛋白激酶抑制剂A51的安全性。该化合物在动物模型中有效剂量下耐受性良好，现有文献未报道明显的脱靶毒性。然而，与任何激酶抑制剂一样，应考虑与CK1α抑制相关的潜在靶向毒性（例如，对Wnt信号通路和昼夜节律的影响）。该化合物的安全性支持将其用作研究CK1α生物学和在癌症模型中进行临床前疗效研究的工具。
|
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
BTX-A51是一种CK1α/CDK7/CDK9抑制剂，是A51的二甲基苯磺酸盐衍生物。A51是一种口服生物利用度高的酪蛋白激酶1α (CK1α) 和细胞周期蛋白依赖性激酶7和9 (CDK7和CDK9) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，BTX-A51与CK1α、CDK7和CDK9结合并抑制其活性。阻断CK1α的磷酸化和激酶活性可阻止小鼠双微粒体X (MDMX) 与p53的结合增强、CK1α-MDM2复合物的形成以及由此导致的p53抑制。这会诱导p53介导的细胞周期阻滞，从而减缓肿瘤细胞增殖。阻断 CDK7 和 CDK9 的磷酸化和激酶活性可阻止正性转录延伸因子 b (PTEFb) 介导的 RNA 聚合酶 II (RNA Pol II) 活化，从而抑制多种抗凋亡蛋白基因的转录。这也能诱导细胞周期阻滞和凋亡，减缓肿瘤细胞增殖。CK1α 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，也是白血病干细胞的靶点，它通过负调控 Wnt/β-catenin 信号通路和 p53 在多种癌症中发挥抗肿瘤作用。CK1α 通过磷酸化 MDMX 负调控 p53，从而增强 MDMX 与 p53 的结合，并通过与 MDM2 形成复合物发挥作用。 CDK7 也是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在控制细胞周期进程和转录调控中发挥作用，并通过磷酸化 RNA 聚合酶 II 促进关键癌基因（例如 c-Myc）的表达。CDK9 也是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，通过磷酸化 RNA 聚合酶 II 的丝氨酸 2 位点 (p-Ser2-RNAPII) 来调控转录延伸。CDK9 在多种肿瘤细胞类型中表达上调，并在 RNA 聚合酶 II 介导的抗凋亡蛋白转录调控中发挥关键作用。肿瘤细胞的存活依赖于抗凋亡蛋白。
酪蛋白激酶抑制剂 A51 也称为 BTX-A51。它是一种研究化合物，主要用于研究 CK1α 在癌症生物学中的作用以及对 CK1α 抑制作为治疗策略进行临床前评估。该化合物尚未获准用于临床，目前仍是一种仅供研究用途的试验性药物。其独特的作用机制——通过抑制 CK1α 诱导 p53 稳定和细胞凋亡——使其成为探索靶向酪蛋白激酶 1 α 治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的治疗潜力的宝贵工具。 |
| 分子式 |
C18H25CLN6
|
|---|---|
| 分子量 |
360.884301900864
|
| 精确质量 |
360.182
|
| CAS号 |
2079068-74-7
|
| PubChem CID |
126558497
|
| 外观&性状 |
Off-white to brown solid powder
|
| LogP |
2.9
|
| tPSA |
81.6
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
25
|
| 分子复杂度/Complexity |
439
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
ClC1=CN=C(N=C1C1C=NN(C)C=1CC1CC1)NC1CCC(CC1)N
|
| InChi Key |
RVZJFCNYSSUDCU-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C18H25ClN6/c1-25-16(8-11-2-3-11)14(9-22-25)17-15(19)10-21-18(24-17)23-13-6-4-12(20)5-7-13/h9-13H,2-8,20H2,1H3,(H,21,23,24)
|
| 化学名 |
4-N-[5-chloro-4-[5-(cyclopropylmethyl)-1-methylpyrazol-4-yl]pyrimidin-2-yl]cyclohexane-1,4-diamine
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : 100 mg/mL (277.10 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.93 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.93 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.93 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.7710 mL | 13.8550 mL | 27.7100 mL | |
| 5 mM | 0.5542 mL | 2.7710 mL | 5.5420 mL | |
| 10 mM | 0.2771 mL | 1.3855 mL | 2.7710 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06414434
Conditions:Liposarcoma|Recurrent Liposarcoma|Metastatic Liposarcoma|Unresectable Liposarcoma|MDM2 Gene Amplification|Myxoid Liposarcoma|CIC-Rearranged SarcomaLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04872166
Conditions:Advanced Solid Tumor|Metastatic Breast CancerLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04243785
Conditions:Acute Myeloid Leukemia|Myelodysplastic SyndromeInvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
