| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Enbezotinib primarily targets the Rearranged during Transfection (RET) receptor tyrosine kinase and SRC kinase. It demonstrates potent activity against wild-type RET, multiple RET fusion variants, and clinically relevant solvent-front resistance mutations including G810R, G810C, and G810S. The compound spares VEGFR2/KDR, achieving a >100-fold selectivity window that eliminates hypertension-related off-target effects commonly associated with multi-kinase inhibitors.
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| 体外研究 (In Vitro) |
化合物 5（恩贝唑替尼）（0.3-300 nM）可抑制 RET 诱导的细胞中 p-RET (y905) 的表达 [1]。恩贝唑替尼对野生型 RET 和 18 种 RET 突变/融合蛋白均表现出低纳摩尔级的抑制活性，在这些靶点上的 IC50 值保持在 1-17 nM。它能有效抑制 RET 的自身磷酸化。该化合物对多种由 RET 改变驱动的癌症具有广谱活性。恩贝唑替尼对导致对先前已批准药物产生临床耐药性的溶剂前沿突变也表现出强效活性，填补了耐药性建模方面的关键研究空白。
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| 体内研究 (In Vivo) |
恩贝替尼（化合物 5）在小鼠体内以 2–5 mg/kg 的剂量每日两次给药，持续 27 天，可抑制肿瘤生长 [1]。
在体内，恩贝替尼通过强效且选择性地抑制 RET 和 SRC 激酶发挥抗肿瘤活性。口服后，它能特异性地靶向并结合 RET 突变体和含 RET 的融合蛋白，从而抑制肿瘤细胞生长。该化合物已在耐药和未接受过治疗的 RET 驱动型癌症模型中显示出疗效。其良好的药代动力学特性和广谱活性支持其作为 RET 改变型癌症精准治疗药物的潜力。 |
| 酶活实验 |
恩贝唑替尼的酶活性通常使用重组RET和SRC蛋白进行激酶抑制试验来评估。试验在含有ATP和肽底物的激酶缓冲液中进行，化合物以不同浓度孵育。磷酸化水平采用均相时间分辨荧光法（HTRF）或放射性测定法进行测量。IC50值由剂量反应曲线计算得出。试验组包括野生型RET、RET融合变体和溶剂前沿突变体（G810R/C/S），以评估其对耐药相关突变的效力。
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| 细胞实验 |
在RET驱动的癌细胞系（例如携带RET融合或突变的细胞系）中评估恩贝唑替尼的细胞活性。将细胞用递增浓度的化合物处理48-72小时。使用CellTiter-Glo或MTT法检测细胞活力以确定IC50值。通过Western blot检测RET自磷酸化及其下游信号通路（例如ERK、AKT）。评估该化合物在未经药物治疗和耐药的RET突变模型中抑制细胞增殖的能力。
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| 动物实验 |
在携带RET驱动肿瘤的异种移植小鼠模型中评估恩贝唑替尼的体内疗效。将荷瘤小鼠口服不同剂量的恩贝唑替尼，通常每日一次或两次。每两周使用游标卡尺测量肿瘤体积，并计算肿瘤生长抑制率（TGI）。药效学终点包括通过免疫组织化学或Western blot检测肿瘤组织中RET的磷酸化水平。监测小鼠的体重和临床症状以评估其耐受性。将疗效与载体对照组和标准RET抑制剂进行比较。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
恩贝唑替尼具有良好的药代动力学特性和口服生物利用度。它是一种大环抑制剂，分子量为424.43 Da (C21H21FN6O3)。该化合物可溶于DMSO（100 mg/mL）。其对VEGFR2激酶组的选择性不敏感，避免了高血压相关副作用，从而具有良好的安全性。SWORD-1首次人体试验评估了恩贝唑替尼在携带RET基因改变的晚期实体瘤成年患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
恩贝唑替尼的临床前毒性数据显示，由于其选择性抑制RET/SRC和不靶向VEGFR2的特性，该化合物具有良好的安全性，脱靶效应极小。该化合物旨在克服对第一代和第二代EGFR抑制剂的耐药性，同时最大限度地减少脱靶效应。在临床前研究中，该化合物耐受性良好，在有效剂量下未观察到明显的毒性。目前正在进行进一步的毒理学评估，以推进临床开发。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
恩贝唑替尼是一种高生物利用度、选择性的双重抑制剂，可抑制涉及原癌基因受体酪氨酸激酶 (RET) 和 Src 家族酪氨酸激酶的融合和突变，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，恩贝唑替尼可特异性靶向并结合 RET 突变体和含 RET 的融合产物。这导致 RET 活性增强的肿瘤细胞生长受到抑制。通过抑制 Src 激酶介导的信号通路并减少参与 Src 启动的旁路耐药的多种受体酪氨酸激酶的募集，恩贝唑替尼可能克服肿瘤耐药性，从而提高其治疗效果。RET 过表达、激活突变和融合会导致多种癌细胞类型中 RET 酪氨酸激酶活性的上调和/或过度激活；RET 活性的失调在这些癌症的发生发展中起着至关重要的作用。 Src酪氨酸激酶在多种肿瘤细胞中表达上调，并在肿瘤细胞增殖、存活、迁移、侵袭和血管生成中发挥重要作用。在对RET抑制剂耐药的肿瘤中也观察到了Src表达的上调。恩贝唑替尼（也称为TPX-0046）是一种新一代RET/SRC抑制剂，它对导致对第一代RET抑制剂产生耐药性的溶剂前沿突变（G810R/C/S）仍具有活性。其大环骨架使其能够有效对抗多种RET改变。双重RET/SRC抑制策略有助于研究SRC介导的旁路耐药机制。该化合物目前正处于RET改变型癌症的临床开发阶段，SWORD-1试验正在评估其安全性和有效性。
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| 分子式 |
C21H21FN6O3
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|---|---|
| 分子量 |
424.43
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| 精确质量 |
424.17
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| 元素分析 |
C, 59.43; H, 4.99; F, 4.48; N, 19.80; O, 11.31
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| CAS号 |
2359649-81-1
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| 相关CAS号 |
Enbezotinib (enantiomer);2359650-19-2
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| PubChem CID |
146662764
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
1.8
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| tPSA |
93.9
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
8
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| 可旋转键数目(RBC) |
0
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| 重原子数目 |
31
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| 分子复杂度/Complexity |
702
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| 定义原子立体中心数目 |
3
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| SMILES |
O1C2=NC=C(F)C=C2CN2[C@]3([H])CCC[C@]3([H])OC3=CN4C(N=C23)=C(C=N4)C(=O)NC[C@@H]1C
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| InChi Key |
BYYQDEOVMILBQT-XZJROXQQSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H21FN6O3/c1-11-6-23-20(29)14-8-25-28-10-17-19(26-18(14)28)27(15-3-2-4-16(15)31-17)9-12-5-13(22)7-24-21(12)30-11/h5,7-8,10-11,15-16H,2-4,6,9H2,1H3,(H,23,29)/t11-,15+,16-/m0/s1
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| 化学名 |
(13E,14E,15aR,18aS,5S)-35-Fluoro-5-methyl-15,15a,16,17,18,18a-hexahydro-4-oxa-7-aza-1(5,3)-cyclopenta[b]pyrazolo[1',5':1,2]pyrimido[4,5-e][1,4]oxazina-3(3,2)-pyridinacyclooctaphan-8-one
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| 别名 |
TPX-0046; TPX 0046; 2359649-81-1; Enbezotinib [INN]; F6EVK907XR; RefChem:136748; TPX0046; Enbezotinib;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~235.61 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.90 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.90 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3561 mL | 11.7805 mL | 23.5610 mL | |
| 5 mM | 0.4712 mL | 2.3561 mL | 4.7122 mL | |
| 10 mM | 0.2356 mL | 1.1781 mL | 2.3561 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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