| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
MK-28 targets the PERK (EIF2AK3) kinase, a key component of the unfolded protein response (UPR) pathway. PERK activation leads to the phosphorylation of eIF2α, which attenuates global protein synthesis and promotes adaptive signaling to alleviate ER stress. MK-28 is highly selective, showing little or no effect on EIF2AK1 (HRI) or EIF2AK2 (PKR), and only weakly activating EIF2AK4 (GCN2) with an EC50 of 3.5 μM. It demonstrates PERK selectivity on a 391-kinase panel.
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| 体外研究 (In Vitro) |
MK-28 (0-100 μM) 可挽救细胞免受内质网应激诱导的凋亡，并在体外对 391 种激酶（而非 PERK−/− 细胞）表现出 PERK 选择性[1]。当 MK-28 浓度较高时，STHdhQ111/111 细胞中 ATF4 蛋白水平显著升高，最高可达 2.5 倍。两种细胞类型的 CHOP 和 GADD34 mRNA 水平均显著升高，分别高达 10 倍和 5 倍[1]。MK-28 可激活 EIF2AK4 (GCN2)，但对 EIF2AK1 (HRI) 或 EIF2AK2 (PKR) 的影响甚微或无影响[1]。
MK-28 在 0-100 μM 的浓度下可挽救 STHdhQ111/111 细胞免受内质网应激诱导的凋亡。体外实验表明，该化合物对391种激酶具有PERK选择性，但在PERK−/−细胞中则不表现出这种选择性。在高浓度下，STHdhQ111/111细胞中ATF4蛋白水平显著升高（最高达2.5倍），而CHOP和GADD34 mRNA水平分别升高至10倍和5倍。MK-28在挽救表达突变亨廷顿蛋白（mHtt）的纹状体神经元免于凋亡方面，其IC50值约为CCT020312的3倍。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
MK-28（10 mg/kg，腹腔注射，单次给药）在血浆中的半衰期为 40 分钟，最大浓度 (Cmax) 为 105 ng/ml[1]。MK-28（1 mg/kg，腹腔注射，每日一次，连续 28 天）可提高小鼠脑纹状体中 eIF2α-P 的水平，并增强 R6/2 小鼠的存活率和全身功能[1]。在 R6/2 小鼠中，MK-28（短暂皮下注射）无毒性，并显著增强运动和执行功能，延缓死亡的发生[1]。
在 R6/2 小鼠中，MK-28（1 mg/kg，腹腔注射，每日一次，连续 28 天）可改善全身功能，提高存活率，并诱导小鼠脑纹状体中 eIF2α-P 水平升高。短暂皮下注射可显著改善 R6/2 小鼠的运动和执行功能，延缓死亡的发生，且无毒性。 MK-28 对 MK28 胃癌细胞也表现出显著的杀伤作用。 |
| 酶活实验 |
PERK激酶活性测定是在ATP存在下，使用重组PERK酶和合适的肽底物进行的。该测定通常采用荧光法或放射性法来测量激酶活性。将MK-28与酶、底物和ATP在测定缓冲液中孵育30-60分钟。终止反应后，定量分析产物生成量。EC50值由浓度-效应曲线计算得出。通过筛选MK-28对391种激酶的选择性来评估其选择性。
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| 细胞实验 |
细胞凋亡分析[1]
细胞类型： STHdhQ111/111 细胞。 测试浓度： 0-100 μM。 孵育时间： 48 小时。 实验结果： 挽救内质网应激诱导的细胞凋亡。 将 STHdhQ111/111 细胞接种于多孔板中，并用浓度为 0-100 μM 的 MK-28 处理 48 小时。通过检测细胞活力和凋亡情况来评估该化合物挽救内质网应激诱导的细胞凋亡的能力。采用 Western blot 法检测 ATF4 蛋白水平，并采用 qPCR 法定量 CHOP 和 GADD34 mRNA 水平。通过在 PERK−/− 细胞中进行测试，证实了 MK-28 的选择性，在该细胞中未观察到拯救效果。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： R6/2 小鼠[1]。
剂量： 1 mg/kg。 给药途径： 腹腔注射，每日一次，持续 28 天。 实验结果： 提高了生存率。 在亨廷顿病 R6/2 转基因小鼠模型中评估了体内疗效。小鼠每日腹腔注射 MK-28 1 mg/kg，持续 28 天。通过行为学测试评估运动和执行功能，并监测生存率。测量脑组织（纹状体）中的药效学标志物，例如 eIF2α 磷酸化水平，以确认靶点结合。在药代动力学研究中，单次腹腔注射 10 mg/kg。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
MK-28 在小鼠体内表现出优异的药代动力学特性。单次腹腔注射 10 mg/kg 后，该化合物在注射后 40 分钟达到最大血浆浓度 (Cmax) 105 ng/mL，血浆半衰期为 30 分钟。MK-28 具有良好的血脑屏障 (BBB) 穿透性。该化合物可溶于 DMSO (12.5 mg/mL)，并可使用 10% DMSO、40% PEG300、5% Tween-80 和 45% 生理盐水配制用于体内给药的溶液。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在测试剂量下，MK-28 对 R6/2 小鼠无毒性，短暂皮下注射可改善运动和执行功能，并延缓死亡发生。该化合物的安全性特征支持将其用作研究 PERK 激活和 UPR 信号通路的科研工具。任何治疗性药物的开发都需要进行标准的临床前安全性评估。操作该化合物时应采取适当的实验室安全防护措施。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
MK-28 是一种强效且选择性的 PERK（EIF2AK3）激活剂，EC50 为 490 nM。它也是一种已知的 PERK 激动剂，能够降低亨廷顿病模型的毒性并延长生存期。该化合物具有良好的血脑屏障穿透性和药代动力学特性，使其成为治疗神经退行性疾病的潜在候选药物。MK-28 仅供研究使用，用于研究未折叠蛋白反应和内质网应激相关疾病。
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| 分子式 |
C24H20N4O2
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|---|---|
| 分子量 |
396.44
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| 精确质量 |
396.158
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| CAS号 |
864388-65-8
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| PubChem CID |
135425028
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
4.9
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| tPSA |
81.8
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
30
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| 分子复杂度/Complexity |
521
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
C1C=CC(C2=NC(N(/N=C/C3=CC(=C(C=C3)O)O)C)=NC(C3C=CC=CC=3)=C2)=CC=1
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| InChi Key |
GKOVHCFOVLXKFL-XYGWBWBKSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H20N4O2/c1-28(25-16-17-12-13-22(29)23(30)14-17)24-26-20(18-8-4-2-5-9-18)15-21(27-24)19-10-6-3-7-11-19/h2-16,29-30H,1H3/b25-16-
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| 化学名 |
4-[(Z)-[(4,6-diphenylpyrimidin-2-yl)-methylhydrazinylidene]methyl]benzene-1,2-diol
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : 12.5 mg/mL (31.53 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 1.25 mg/mL (3.15 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 +5% Tween-80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 12.5 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80 +，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5224 mL | 12.6122 mL | 25.2245 mL | |
| 5 mM | 0.5045 mL | 2.5224 mL | 5.0449 mL | |
| 10 mM | 0.2522 mL | 1.2612 mL | 2.5224 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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