| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Cyclin-Dependent Kinase 9 (CDK9). PROTAC CDK9 degrader-7 binds simultaneously to CDK9 and the E3 ubiquitin ligase (specifically utilizing the CRBN-ligand). This ternary complex induces the ubiquitination of CDK9, marking it for degradation by the proteasome. This event effectively depletes CDK9 protein from the cell. CDK9 is a key regulator of transcriptional elongation (via phosphorylation of RNA Polymerase II). Its degradation selectively disrupts the transcription of short-lived anti-apoptotic proteins like MCL-1.
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| 体外研究 (In Vitro) |
在 Molm-13 细胞中，PROTAC CDK9 降解剂-7（化合物 15f）降解 CDK9 的 IC50 为 40 nM，表现出最大功效 [1]。
在Molm-13和MV411白血病细胞中，PROTAC CDK9降解剂-7表现出强效的CDK9降解能力。其在Molm-13细胞中对CDK9降解的IC₅0值为40 nM，且在高浓度下达到最大疗效。在MV411细胞中，该化合物（0.01-5 uM，作用6小时）可显著降低MCL-2蛋白水平，并在低至0.1 uM的浓度下完全降解CDK9。这证实了其高效且选择性的降解能力，超越了传统的抑制剂。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
检索结果中未找到该降解剂的具体体内动物疗效数据。然而，作为一种靶向 CDK9 的 PROTAC，预计其在急性髓系白血病 (AML) 或其他血液系统恶性肿瘤的小鼠异种移植模型中将显示出显著的抗肿瘤活性。典型的研究将包括静脉或腹腔注射该化合物，随后测量肿瘤消退情况、生存获益，并通过蛋白质印迹法在收集的肿瘤组织中验证 CDK9 的敲低情况。
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| 酶活实验 |
由于 PROTAC 需要三元复合物，因此没有特定的非细胞检测方法。其活性通过 TR-FRET（时间分辨荧光共振能量转移）三元复合物形成实验进行评估。将重组生物素标记的 CDK9、GST 标记的 CRBN（E3 连接酶）、化学交联剂或 PROTAC 化合物、抗 GST 铽供体和链霉亲和素受体磁珠混合。如果 PROTAC 与两种蛋白均结合，则会产生信号（激发波长 340 nm，发射波长 520/620 nm）。该方法用于测量无细胞环境下的结合亲和力。
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| 细胞实验 |
Western Blot 分析[1]
细胞类型： MV411 细胞 测试浓度： 0.01 μM、0.05 μM、0.1 μM、0.5 μM、1 μM、5 μM 孵育时间： 6 小时 实验结果： 显著降低了 MCL2 的蛋白水平，并且在 0.1 μM 的低浓度下几乎完全降解了 CKD9。 将MV411或Molm-13人白血病细胞接种于6孔板中，并用不同浓度的PROTAC CDK9降解剂-7（0.01、0.05、0.1、0.5、1、5 uM）处理6小时。然后收集细胞，裂解，并校正蛋白浓度。将全细胞裂解液进行SDS-PAGE电泳和Western blotting分析，使用针对CDK9、MCL-1和β-肌动蛋白（作为上样对照）的特异性抗体。定量信号强度以计算DC₅0（50%降解浓度）。典型的实验方案采用NOD/SCID小鼠异种移植模型。将5 × 10⁶个K562-Luc（经基因工程改造表达荧光素酶）细胞皮下注射到小鼠侧腹。当肿瘤体积达到约 150 mm3 时，将小鼠随机分为治疗组（n=6-8）。将 PROTAC CDK9 降解剂-7 溶解于 10% DMSO 和 90% 玉米油的混合溶液中，然后以 5、15 和 45 mg/kg 的剂量进行腹腔注射。每日给药或根据研究方案进行给药。通过生物发光成像或卡尺测量监测肿瘤进展。在实验终点，收集肿瘤组织进行 CDK9 水平分析。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
未找到该化合物的相关数据。作为一种PROTAC（分子量约为893.81），它比传统的小分子化合物大得多。因此，其口服生物利用度可能较低。通常将其配制成DMSO和玉米油溶液，用于腹腔注射（IP）以确保全身暴露。该化合物在溶液中不稳定，应新鲜配制。其在小鼠体内的半衰期可能较短，但其药效学作用（蛋白质降解）的持续时间可能长于其在血浆中的存在时间。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
目前尚无针对该研究化合物的专门毒理学研究数据。然而，CDK9降解机制可能导致MCL-1（一种关键的生存蛋白）的丢失。这可能对细胞周转率高的组织（例如骨髓、胃肠道和淋巴器官）造成靶向毒性。高剂量可能诱发血小板减少症、中性粒细胞减少症和胃肠道不适。因此，需要较宽的治疗窗来避免此类风险。
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| 参考文献 |
[1]. Tokarski RJ 2nd, et al. Bifunctional degraders of cyclin dependent kinase 9 (CDK9): Probing the relationship between linker length, properties, and selective protein degradation. Eur J Med Chem. 2023 Jun 5;254:115342.
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| 其他信息 |
PROTAC CDK9降解剂-7是一种用于化学生物学和早期药物发现的前沿研究工具。它并非临床批准的药物。该技术尚未进入I期临床试验，但PROTAC代表了一种极具前景的新型治疗模式。该化合物可用于验证CDK9作为癌症治疗靶点的有效性，并用于研究蛋白质降解剂与酶抑制剂的药理学特性。
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| 分子式 |
C43H50CL2N8O9
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|---|---|
| 分子量 |
893.81
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| 精确质量 |
892.308
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| CAS号 |
2935587-90-7
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| PubChem CID |
168355536
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| tPSA |
229
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| 氢键供体(HBD)数目 |
5
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| 氢键受体(HBA)数目 |
10
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| 可旋转键数目(RBC) |
20
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| 重原子数目 |
62
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| 分子复杂度/Complexity |
1620
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
C1CC(=O)NC(=O)C1N2C(=O)C3=C(C2=O)C(=CC=C3)OCC(=O)NCCCCCCCCCCCC(=O)N4CCC(CC4)NC(=O)C5=C(C=NN5)NC(=O)C6=C(C=CC=C6Cl)Cl
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| InChi Key |
VOTFYHWCGUFSOV-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C43H50Cl2N8O9/c44-28-13-11-14-29(45)37(28)40(58)49-30-24-47-51-38(30)41(59)48-26-19-22-52(23-20-26)35(56)16-8-6-4-2-1-3-5-7-9-21-46-34(55)25-62-32-15-10-12-27-36(32)43(61)53(42(27)60)31-17-18-33(54)50-39(31)57/h10-15,24,26,31H,1-9,16-23,25H2,(H,46,55)(H,47,51)(H,48,59)(H,49,58)(H,50,54,57)
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| 化学名 |
4-[(2,6-dichlorobenzoyl)amino]-N-[1-[12-[[2-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]oxyacetyl]amino]dodecanoyl]piperidin-4-yl]-1H-pyrazole-5-carboxamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~111.88 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (2.80 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.1188 mL | 5.5940 mL | 11.1881 mL | |
| 5 mM | 0.2238 mL | 1.1188 mL | 2.2376 mL | |
| 10 mM | 0.1119 mL | 0.5594 mL | 1.1188 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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