| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Cereblon
RIPK2 (Receptor-Interacting Protein Kinase 2), a serine/threonine kinase involved in NOD1/NOD2 (nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein) signaling pathways. PROTAC RIPK degrader-6 binds to RIPK2 and simultaneously recruits the E3 ubiquitin ligase Cereblon (CRBN). This ternary complex formation leads to the ubiquitination of RIPK2 and its subsequent proteasomal degradation, reducing cellular RIPK2 protein levels and inhibiting downstream NF-kappaB and MAPK signaling, as well as necroptosis. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
PROTACs 可用于靶向和降解一端与大脑结合、另一端与靶蛋白（RIP2 激酶）结合的蛋白质和其他肽类。这些物质与 E3 连接酶形成三元复合物，该复合物可与靶蛋白紧密结合，导致多聚泛素化和随后的降解 [1]。
作为一种基于PROTAC的降解剂，它的作用机制并非简单的基于受体占有率的抑制，而是通过降解靶蛋白RIPK2来实现的。RIPK2的半数最大降解浓度（DC50）在低纳摩尔范围内（<100 nM）。在细胞实验中，PROTAC RIPK降解剂-6在0.1-100 uM的浓度范围内均能显著降低RIPK2蛋白水平。它能抑制下游NF-κB的激活以及TNFα、IL-6和IL-1β等促炎细胞因子的产生。此外，它对RIPK2的选择性远高于其他激酶。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在炎症性肠病 (IBD) 和类风湿性关节炎小鼠模型中进行的体内疗效研究表明，PROTAC RIPK2 降解剂（如化合物 6）可减轻疾病严重程度。口服给药（10-50 mg/kg）可减轻结肠炎症（降低疾病活动指数评分和组织学评分）和关节炎症（减轻爪肿胀）。PROTAC 介导的降解可提供持续的靶点抑制，由于降解的事件驱动药理学特性，其作用持续时间和疗效可能优于简单的激酶抑制剂。
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| 酶活实验 |
细胞内RIPK2降解通过Western blotting法进行检测。将处理后的细胞用含有蛋白酶/磷酸酶抑制剂的RIPA裂解缓冲液裂解。取20-40 ug裂解液进行SDS-PAGE电泳分离，然后转移至PVDF膜上，并用抗RIPK2一抗（4℃过夜）和HRP标记的二抗（1小时）进行孵育。采用化学发光法（ECL）检测信号。靶标结合通过NanoBRET检测法确定：用测试化合物和荧光示踪剂处理表达NanoLuc-RIPK2的细胞，并测量BRET信号。
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| 细胞实验 |
将HEK-293T或THP-1细胞接种于6孔板或10 cm培养皿中（1 × 10⁶ 个细胞/孔），并用不同浓度的PROTAC RIPK降解剂-6（0.001-10 μM）处理4-24小时。刮取细胞，用PBS洗涤，并将细胞沉淀物储存于-80℃，待提取蛋白。DC50值通过Western blot条带的密度分析计算得出。对于功能性检测，用化合物处理THP-1细胞或原代巨噬细胞，然后用胞壁酰二肽（MDP，10 μg/mL）或L18-MDP（NOD2激动剂）刺激2-6小时。收集细胞培养上清液，通过ELISA法定量细胞因子（TNFα、IL-6、IL-8）。使用 CellTiter-Glo 评估细胞活力，以排除脱靶细胞毒性。
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| 动物实验 |
雌性C57BL/6小鼠（6-8周龄）用于DSS（葡聚糖硫酸钠）或TNBS（三硝基苯磺酸）诱导的结肠炎模型。DSS（2-3%）溶于饮用水中，持续5-7天。从第0天开始，每天一次口服给予PROTAC RIPK降解剂-6（10-50 mg/kg）或溶剂（例如，10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween 80 + 45%生理盐水）。每日记录小鼠的体重、粪便性状和粪便出血情况（DAI评分）。在第7-10天处死小鼠。切取结肠，测量其长度，并收集组织进行组织学检查（H&E染色，病理评分）。制备结肠组织裂解液，用于Western blot法定量RIPK2蛋白和ELISA法分析细胞因子。收集脾脏和肠系膜淋巴结，用于免疫细胞群的流式细胞术分析。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
PROTAC RIPK 降解剂-6 是一种基于聚乙二醇 (PEG) 的 PROTAC，分子量约为 889 道尔顿，相当高。它在水溶性中等（在 PBS 中 <50 μg/mL），通常与表面活性剂（Tween 80、PEG400）和助溶剂（DMSO、Solutol HS 15）配制，用于体内口服给药。药代动力学研究表明，由于其高分子量和低渗透性，该 PROTAC 的口服生物利用度较低（<20%）。血浆半衰期较短（t½ 1-2 小时）。高亲脂性和高分子量导致其组织分布和滞留高于预期。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
该特定PROTAC的毒理学数据仅限于临床前安全性筛选。在啮齿动物进行的14天重复给药研究（口服，10-50 mg/kg/天）中，该化合物总体耐受性良好，在较低剂量（≤20 mg/kg）下未观察到明显的体重减轻或靶器官毒性。在较高剂量（≥50 mg/kg）下，观察到轻微的胃肠道紊乱（腹泻、稀便）和ALT/AST轻度升高。由于该化合物靶向RIPK2，因此可能增加对某些细菌感染的易感性（由于NOD1/NOD2信号通路抑制），但这仅为理论上的推测。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）技术是一种新型治疗方式，它利用细胞自身的泛素-蛋白酶体系统来清除致病蛋白。RIPK2是NOD2受体下游的关键衔接激酶，其过度激活与克罗恩病和布劳综合征等慢性炎症性疾病密切相关。PROTAC RIPK降解剂-6是一种有价值的化学探针，可用于探索降解相对于抑制在炎症治疗中的优势，并验证RIPK2作为药物靶点的有效性。该化合物目前仅用于研究，尚未进入临床试验阶段。
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| 分子式 |
C43H48N6O11S2
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|---|---|
| 分子量 |
889.0048
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| 精确质量 |
888.282
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| CAS号 |
2089205-64-9
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| PubChem CID |
126696039
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
3
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| tPSA |
250
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
15
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| 可旋转键数目(RBC) |
21
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| 重原子数目 |
62
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| 分子复杂度/Complexity |
1650
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
S(C1=C([H])C2=C(C([H])=C([H])N=C2C([H])=C1OC([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C(N([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C2C(N(C([H])([H])C=21)C1([H])C(N([H])C(C([H])([H])C1([H])[H])=O)=O)=O)=O)N([H])C1C([H])=C([H])C2=C(C=1[H])N=C([H])S2)(C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])(=O)=O
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| InChi Key |
BRZGXSNAXRPPFI-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C43H48N6O11S2/c1-43(2,3)62(54,55)38-22-29-32(46-27-7-9-37-34(21-27)45-26-61-37)11-12-44-33(29)23-36(38)60-20-19-58-16-15-56-13-14-57-17-18-59-25-40(51)47-31-6-4-5-28-30(31)24-49(42(28)53)35-8-10-39(50)48-41(35)52/h4-7,9,11-12,21-23,26,35H,8,10,13-20,24-25H2,1-3H3,(H,44,46)(H,47,51)(H,48,50,52)
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| 化学名 |
2-[2-[2-[2-[2-[4-(1,3-benzothiazol-5-ylamino)-6-tert-butylsulfonylquinolin-7-yl]oxyethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]-N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-3H-isoindol-4-yl]acetamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : 100 mg/mL (112.49 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 7.5 mg/mL (8.44 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 75.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 7.5 mg/mL (8.44 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 75.0mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.1249 mL | 5.6243 mL | 11.2486 mL | |
| 5 mM | 0.2250 mL | 1.1249 mL | 2.2497 mL | |
| 10 mM | 0.1125 mL | 0.5624 mL | 1.1249 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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