| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 100mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
(Rac)-EC5026 targets soluble epoxide hydrolase (sEH; EPHX2), the enzyme responsible for the hydrolysis of epoxy-fatty acids to their corresponding diols. sEH is a bifunctional enzyme with both epoxide hydrolase and lipid phosphate phosphatase activities, and it is expressed in tissues including liver, kidney, brain, and vascular endothelium. The epoxide hydrolase activity of sEH converts anti-inflammatory epoxy-fatty acids (including EETs, epoxydocosapentaenoic acids, and epoxyeicosatetraenoic acids) to less active diols, thereby terminating their biological activities. By inhibiting sEH, EC5026 preserves the levels of these endogenous lipid mediators, which act as potent vasodilators, anti-inflammatory agents, and analgesics. sEH inhibition represents an attractive therapeutic strategy for pain management because it does not involve opioid receptors and avoids the addiction and respiratory depression risks associated with opioids.
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| 体外研究 (In Vitro) |
(Rac)-EC5026 对可溶性环氧化物水解酶 (sEH) 的抑制常数 (Ki) 为 0.06 nM [1]。
(Rac)-EC5026 是一种效力极强的 sEH 抑制剂，其 Ki 值为 0.06 nM，表明其对该酶具有亚纳摩尔级的亲和力。该化合物以竞争性方式抑制 sEH 活性，与酶的活性位点结合，从而阻止环氧脂肪酸的水解。在基于细胞的实验中，皮摩尔至低纳摩尔浓度的 EC5026 可有效提高活化免疫细胞内 EET 的水平，并降低促炎细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）和趋化因子的产生。该化合物对 sEH 表现出优异的选择性，优于其他环氧化物水解酶以及超过 50 种非靶标酶、受体和离子通道。外消旋混合物在体外表现出强大的抗炎活性，与单一对映体形式相当，表明两种对映体都对整体疗效有贡献。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在临床前模型中，(Rac)-EC5026 已展现出作为非阿片类镇痛药的显著疗效。在福尔马林诱导的炎症性疼痛舔爪模型中，口服 EC5026（0.3-10 mg/kg）可显著减轻疼痛行为的早期和晚期阶段。在慢性束缚损伤 (CCI) 神经性疼痛模型中，该化合物（1-10 mg/kg，口服）可减轻机械性痛觉过敏和热痛觉过敏。EC5026 的镇痛效果与加巴喷丁和普瑞巴林相当，但作用机制不同。在脊神经结扎 (SNL) 模型中，EC5026 可减轻疼痛行为并使脊髓炎症介质水平恢复正常。该化合物在骨关节炎和化疗引起的神经性疼痛模型中也显示出疗效。重要的是，与阿片类镇痛药不同，EC5026 不会产生耐受性、依赖性或呼吸抑制。
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| 酶活实验 |
采用基于荧光法的酶活性测定法，以重组人sEH为底物，测定(Rac)-EC5026对sEH的抑制活性。该测定法使用一种荧光底物(PHOME)，该底物在sEH水解后会释放荧光产物。将酶(0.1-0.5 nM)与不同浓度的待测化合物(0.001-100 nM)和底物(5-10 μM)在测定缓冲液(25 mM Tris-HCl，pH 7.4，0.1 mg/mL BSA)中于30°C孵育15-30分钟。反应用酸性终止液终止，并在激发/发射波长330/465 nm处测定荧光强度。IC50值由剂量-反应曲线计算得出，Ki值则使用Cheng-Prusoff方程计算。此外，还通过表面等离子共振(SPR)技术，利用固定化的sEH评估了结合亲和力。通过对一组 50-100 种相关酶、受体和离子通道进行筛选来评估选择性。
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| 细胞实验 |
在人和啮齿动物细胞系中评估了 (Rac)-EC5026 的细胞活性。将原代巨噬细胞、小胶质细胞或背根神经节 (DRG) 神经元用浓度为 0.01 至 100 nM 的化合物处理 1 至 24 小时。处理后，用炎症介质（LPS、IL-1β 或 TNF-α）或致痛刺激物（辣椒素、缓激肽）刺激细胞。采用 LC-MS/MS 法定量 EET 和 DHET 的水平。采用 ELISA 或多重微珠法测定细胞因子和趋化因子的水平。采用膜片钳电生理或钙成像技术评估神经元兴奋性。通过蛋白质印迹法分析磷酸化信号蛋白，评估该化合物对炎症信号通路（NF-κB、MAPK、PI3K/AKT）的影响。通过 MTT 和 LDH 释放试验评估细胞活力和细胞毒性。
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| 动物实验 |
在动物药效和药代动力学研究中，(Rac)-EC5026 通过灌胃、腹腔注射或皮下注射给药于啮齿动物（小鼠或大鼠），剂量为 0.3-30 mg/kg。对于疼痛模型，通常在疼痛评估前 30-120 分钟给药，并使用 von Frey 纤维、热板、甩尾或福尔马林试验测量疼痛行为。对于慢性疼痛模型，动物每日给药，持续 7-28 天，并定期进行疼痛评估。在不同时间点采集血样进行药代动力学分析。研究结束时，采集组织（肝脏、肾脏、脑、脊髓、背根神经节），通过 LC-MS/MS 测定 EET/DHET 水平，通过 ELISA 测定炎症标志物，并进行组织病理学检查。通过纳洛酮激发试验评估该化合物对阿片受体的影响，以确认其非阿片类作用机制。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
(Rac)-EC5026 在啮齿动物中的临床前药代动力学研究表明，该化合物具有良好的口服生物利用度、吸收率和适宜的半衰期。口服 1-10 mg/kg 后，该化合物在 1-2 小时内达到血浆峰浓度 (Cmax)，在大鼠体内的血浆半衰期为 4-8 小时，在小鼠体内为 2-4 小时。口服生物利用度约为 60-80%，支持每日一次或两次给药。该化合物的血浆蛋白结合率低 (<50%)，分布容积适中 (Vd ~1-2 L/kg)，表明其具有良好的组织穿透性。该化合物能够穿过血脑屏障，在脑内达到足以调节中枢 sEH 活性的浓度，这对于其镇痛作用至关重要。该化合物主要通过 CYP450 酶（CYP3A4、CYP2C9）代谢，并经尿液和粪便排泄。外消旋混合物表现出与单一对映体相似的 PK 参数，表明对映体在体内不会发生显著的相互转化。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
作为临床前开发的一部分，(Rac)-EC5026 的毒理学研究已在啮齿动物和非人灵长类动物中进行。在治疗剂量（0.3-10 mg/kg/天）下，该化合物在 14 天和 28 天的重复给药研究中均表现出良好的耐受性。未观察到对体重、食物消耗、血液学、临床化学或组织病理学的显著不良影响。在高剂量（>30 mg/kg/天）下，有报道称肝酶（ALT、AST）轻度至中度升高，并伴有肝细胞肥大，这可能是由于代谢酶诱导而非直接肝毒性所致。在标准检测中未检测到遗传毒性或致癌性。通过功能观察组 (FOB) 测试评估，该化合物在治疗剂量下不影响中枢神经系统。 EC5026 的未观察到不良反应剂量 (NOAEL) 设定为 10-30 mg/kg/天，为临床研究提供了约 10-30 倍的安全裕度。EC5026 正在开发为一种非阿片类镇痛药，其安全性被认为适用于慢性疼痛管理。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
(Rac)-EC5026 (BPN-19186) 是一种首创的非阿片类 sEH 抑制剂，目前正在开发用于治疗炎症性和神经性疼痛。该化合物的作用机制——稳定内源性镇痛环氧脂肪酸——代表了一种全新的疼痛管理方法，避免了阿片类药物相关的成瘾性、耐受性和呼吸抑制风险。(Rac)-EC5026 已进入临床开发阶段，并已开展 I 期和 II 期临床试验，以评估其在疼痛患者中的安全性、耐受性和有效性。基于环氧脂肪酸在神经炎症和神经退行性变中的作用，该化合物也在被研究用于治疗帕金森病和路易体痴呆 (DLB) 的潜在应用。 EC5026 的研发凸显了靶向 sEH 治疗疼痛的潜力，并在人们越来越关注阿片类药物成瘾和过量的时代，为阿片类药物提供了一种有希望的替代方案。
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| 分子式 |
C18H23F4N3O3
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|---|---|
| 分子量 |
405.387138605118
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| 精确质量 |
405.167
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| CAS号 |
1809885-55-9
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| 相关CAS号 |
EC5026;1809885-32-2
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| PubChem CID |
118395966
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
3.7
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| tPSA |
70.7
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
28
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| 分子复杂度/Complexity |
539
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
N(C1=CC=C(OC(F)(F)F)C(F)=C1)C(NC1CCN(C(=O)C(C)CC)CC1)=O
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| InChi Key |
LHRXHTKENPCGSZ-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C18H23F4N3O3/c1-3-11(2)16(26)25-8-6-12(7-9-25)23-17(27)24-13-4-5-15(14(19)10-13)28-18(20,21)22/h4-5,10-12H,3,6-9H2,1-2H3,(H2,23,24,27)
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| 化学名 |
1-[3-fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-3-[1-(2-methylbutanoyl)piperidin-4-yl]urea
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~250 mg/mL (~616.69 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.13 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.13 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.13 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4668 mL | 12.3338 mL | 24.6676 mL | |
| 5 mM | 0.4934 mL | 2.4668 mL | 4.9335 mL | |
| 10 mM | 0.2467 mL | 1.2334 mL | 2.4668 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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