| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
PRMT5 (Protein Arginine Methyltransferase 5) in cooperation with MTA (Methylthioadenosine).
Biochemical potency: Estimated PRMT5·MTA Ki ≤ 300 femtomolar (fM) [1].
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| 体外研究 (In Vitro) |
在同源细胞系中的效力和选择性： 在HAP1 MTAP缺失细胞中，TNG462显示出强大的抗增殖活性，其活力GI50为4 nM，并且在四个同源细胞系对中，相对于MTAP野生型细胞平均选择性为45倍。在HAP1 MTAP缺失细胞的SDMA（对称二甲基精氨酸）细胞内Western（ICW）药效（PD）检测中，其IC50为800 pM，IC90为8 nM，在HAP1 MTAP野生型细胞中IC90的选择性为33倍 [1]。
在更广泛的细胞系中的活性： 在代表多种谱系的179种癌细胞系组合中，TNG462对MTAP缺失细胞系相对于MTAP野生型细胞系的中位选择性为41倍。在四个MTAP同源细胞系（LU99, LN18, HCT116, HAP1）的7天活力检测中，其平均MTAP缺失GI50为5 nM，相对于MTAP野生型的平均选择性为44倍 [1]。 细胞PRMT5热稳定性： 在使用LN18 MTAP缺失癌细胞系的体外洗脱研究中，即使在化合物从培养基中移除72小时后，TNG462仍能使细胞内的PRMT5保持强烈的热稳定性。实验包括处理1小时后立即检测、处理1小时后洗脱72小时再检测、以及连续处理72小时 [1]。 选择性机制： 对MTAP缺失细胞的选择性源于其MTA协同性结合机制。像TNG462这样的化合物与MTA（在MTAP缺失细胞中升高）协同结合PRMT5，而不与SAM结合，因此选择性地抑制MTAP缺失细胞中的PRMT5 [1]。 脱靶谱分析： TNG462 在1 μM和10 μM浓度下对包含39种甲基转移酶的面板进行了分析，除PRMT5-MEP50外，未显示任何显著活性 [1]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
药效（PD）活性： 在LU99 MTAP缺失非小细胞肺癌异种移植模型的7天PK/PD研究中，口服TNG462可剂量依赖性地降低SDMA修饰蛋白水平。TNG462能够将PD应答持续维持至最后一次给药后120小时，而TNG908仅能维持72小时 [1]。
在CDX模型中的抗肿瘤疗效： 在LU99 MTAP缺失非小细胞肺癌CDX模型中，30 mg/kg BID、60 mg/kg BID或120 mg/kg QD剂量的TNG462显示出强大的抗肿瘤活性，肿瘤生长抑制率（TGI）为96%，肿瘤消退率分别为66%或65%。在LN18 MTAP缺失胶质母细胞瘤CDX模型中，TNG462也导致了肿瘤消退 [1][2]。 恢复对PRMT5抑制的敏感性： 在OCI-LY19 MTAP缺失弥漫性大B细胞淋巴瘤异种移植模型中，肿瘤在对TNG908产生不完全应答后出现缓慢再生长，此时将治疗方案从120 mg/kg BID的TNG908转换为60 mg/kg BID的TNG462，导致肿瘤立即再次消退，表明更高效的TNG462恢复了对PRMT5抑制的敏感性 [1]。 在PDX模型中的疗效： 在代表多种组织学类型的22个MTAP缺失患者来源异种移植（PDX）模型组合中（由于缺乏血脑屏障穿透性而排除了胶质母细胞瘤），口服60 mg/kg BID的TNG462在所有模型中均驱动了强大的抗肿瘤活性。这包括45%的模型显示出53-96%的TGI，以及55%的模型显示出肿瘤缩小，其中包括一个非小细胞肺癌PDX模型在停止治疗后仍能维持的完全缓解。该活性被描述为“组织学不可知”（即与肿瘤类型无关）[1][2]。 联合治疗： TNG462 已显示与靶向治疗药物具有协同作用。在MTAP缺失的NCI-H838非小细胞肺癌CDX模型中，TNG462与MAT2A抑制剂（AGI-41998）联用。在其他模型中，TNG908与abemaciclib（CDK4/6抑制剂）、sotorasib（KRAS G12C抑制剂）以及TNG462与osimertinib（EGFR抑制剂）的联用均显示出增强的疗效 [2]。 |
| 酶活实验 |
酶活性恢复实验： 为确定TNG462的效力，采用了酶活性恢复实验。H4肽浓度增至10 μM以增强肽竞争。测量了TNG462从PRMT5:TNG462二元复合物中的解离。在5小时内未观察到酶活性进程曲线的非线性增加，表明TNG462的驻留时间半衰期 >5小时。使用初始表观恢复速率计算，无MTA时的平均Ki为2.9 ± 0.6 pM。加入MTA后，初始酶速率降低，使得精确测量Ki变得困难；因此，在MTA存在下，TNG462的Ki被估计为 ≤ 300 fM [1]。
其他生化检测： 无论是否存在MTA，TNG462的效力都低于荧光偏振肽置换法和放射测定FlashPlate法的检测下限。也曾尝试表面等离子共振（SPR）结合实验，但由于TNG462解离速率过慢以及担心PRMT5酶复合物在芯片上的稳定性，未能获得满意结果 [1]。 |
| 细胞实验 |
HAP1 MTAP野生型和MTAP-null细胞内Western (ICW)实验： 使用HAP1 MTAP同源细胞系对。细胞在384孔微孔板中用化合物处理24小时。然后使用多克隆SDMA抗体和DRAQ5确定标准化SDMA水平。背景信号来自用1 μM GSK3326595处理的孔。数据分析采用四参数逻辑斯蒂（4-PL）Hill方程，最大效应约束为0。该实验确定了TNG462在HAP1 MTAP-null细胞中的SDMA IC50为800 pM，IC90为8 nM [1]。
细胞活力实验（7天CellTiter-Glo）： 使用HAP1、HCT116、LU99和LN18 MTAP同源细胞系对。细胞在DMEM（高糖）+ 10% FBS中培养。化合物处理7天后，使用CellTiter-Glo试剂测定细胞活力。数据以DMSO对照孔的百分比绘制，并使用四参数逻辑斯蒂（4-PL）Hill方程拟合，最大效应或基线约束为0。该实验确定了TNG462在HAP1 MTAP-null细胞中的活力GI50为4 nM，相对于MTAP野生型细胞平均选择性为45倍 [1]。 细胞PRMT5热稳定性实验： 用TNG462在不同条件下处理LN18 MTAP-null细胞（处理1小时、处理1小时后洗脱72小时、或连续处理72小时）。收集细胞，通过冻融循环裂解，上清液在57°C加热3分钟。离心去除不溶性蛋白后，进行免疫印迹检测PRMT5。使用Licor分析工具包进行光密度测定 [1]。 179种癌细胞系组合实验： 在7天CellTiter-Glo实验中，用TNG462对包含180种癌细胞系的组合进行筛选。效力以通过4-PL Hill方程确定的相对IC50表示。根据曲线拟合，通过绘制TNG462在40 mM时的最大效应（Amax）来可视化选择性。结果显示对MTAP-null细胞系的中位选择性为41倍 [1]。 |
| 动物实验 |
LU99 CDX PK/PD研究： 使用雌性BALB/c裸鼠（6-8周龄），皮下注射LU99癌细胞。当肿瘤体积达到约300 mm³时，将小鼠随机分组。TNG462配制在含5% DMA/20% Captisol的水溶液中。通过口服灌胃给药，剂量为10、30或60 mg/kg BID或120 mg/kg QD。使用溶媒和TNG908（120 mg/kg BID）作为对照。给药7天后，在最后一次给药后16、72或120小时收集肿瘤，通过免疫印迹分析SDMA水平 [1]。
LU99 CDX药效研究： 使用雌性BALB/c裸鼠（6-8周龄），皮下注射LU99癌细胞。当肿瘤体积达到约200 mm³时，将小鼠随机分组。TNG462配制在含5% DMA/20% Captisol的水溶液中，以30 mg/kg BID、60 mg/kg BID或120 mg/kg QD的剂量口服给药21天。每组8只小鼠 [1]。 OCI-LY19 DLBCL CDX模型研究： 小鼠皮下注射OCI-LY19癌细胞。待肿瘤可触及（约125 mm³）后，随机分组。TNG462（40 mg/kg BID）或TNG908（120 mg/kg BID）口服给药。在转换组中，于第36天将治疗方案从120 mg/kg BID TNG908转换为40 mg/kg BID TNG462。TNG462配制在酸化水（pH 4-6）中 [1]。 PDX模型药效研究： 对于多种MTAP缺失的PDX模型，小鼠（每组/模型 n=3-5只）口服TNG462，剂量为60 mg/kg BID。在一个肺（鳞状）PDX模型中，TNG462以30或60 mg/kg BID的剂量给药至第76天，之后停止治疗，观察小鼠至第140天。TNG462配制在5% DMA/20% Captisol或酸化水中，两种配方提供等效暴露量 [1][2]。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
体外代谢稳定性： TNG462 显示出良好的人肝微粒体稳定性，Clint = 16 μL min⁻¹ mg⁻¹ [1]。
比格犬体内PK： 1 mg/kg IV给药后，清除率为23 mL min⁻¹ kg⁻¹，分布容积（Vdss）为21 L/kg，半衰期（T1/2）为14小时。3 mg/kg口服给药后，Cmax为0.064 μg/mL，AUCinf为1.19 h·μg/mL，生物利用度（F）为52%。血浆蛋白结合率（游离百分比）为26.8% [1]。 食蟹猴体内PK： 1 mg/kg IV给药后，清除率为20 mL min⁻¹ kg⁻¹，Vdss为26 L/kg，T1/2为20小时。3 mg/kg口服给药后，Cmax为0.058 μg/mL，AUCinf为0.727 h·μg/mL，生物利用度为32%。血浆蛋白结合率（游离百分比）为25.0% [1][2]。 预测的人体PK： 由碱性胺驱动的高分布容积（Vdss）导致预测的人体半衰期 >24小时，支持每日一次（QD）给药。预测的QD方案暴露量具有 <2倍的Cmax/Cmin比值，在谷浓度时覆盖MTAP-null GI90，同时保持低Cmax以避免覆盖MTAP野生型细胞 [1]。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
hERG测定： TNG462 在hERG合胞体测定中的IC50为8.6 μM，这比目标MTAP-null GI90（11 nM）高出近800倍 [1]。
脱靶安全性组合： TNG462 在体外毒理学安全组合（SAFETYscan，对78种已知脱靶的结合和功能测定）中测试至10 μM，未发现值得关注的活性 [1]。 血浆蛋白结合： 在临床前物种中，血浆蛋白结合率（游离百分比）在犬中为26.8%，在食蟹猴中为25.0% [1]。 |
| 参考文献 |
[1]. Discovery of TNG462: A Highly Potent and Selective MTA-Cooperative PRMT5 Inhibitor to Target Cancers with MTAP Deletion. J Med Chem. 2025 Mar 13;68(5):5097-5119.
[2]. TNG462 is a potential best-in-class MTA-cooperative PRMT5 inhibitor for the treatment of MTAP-deleted solid tumors. Cancer Research, 2023, 83(7_Supplement): 4970-4970. [3]. Piperidin-1- yl-n-pyrydi ne-3-yl-2-oxoacet am ide derivatives useful for the treatment of mtap-deficient and/or mt a-accumulating cancers. Patent WO2022026892A1. |
| 其他信息 |
背景： MTAP缺失发生在大约10-15%的人类癌症中，为靶向治疗提供了庞大的患者群体。像TNG462这样的MTA协同性PRMT5抑制剂通过选择性地靶向MTAP缺失的癌细胞，提供了一种合成致死策略 [1][2]。
作用机制（MOA）： TNG462 与MTA协同结合PRMT5，MTA是在MTAP缺失细胞中积累的内源性代谢物。这种结合阻止了PRMT5使用其辅因子SAM，从而抑制了如剪接相关蛋白等靶蛋白的二甲基化，导致MTAP缺失细胞死亡 [1][2]。 临床状态： TNG462 目前正处于针对MTAP缺失癌症的I/II期临床试验中（NCT05732831）[1]。 |
| 分子式 |
C28H36N6O2S
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|---|---|
| 分子量 |
520.689444541931
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| 精确质量 |
520.262
|
| 元素分析 |
C, 64.59; H, 6.97; N, 16.14; O, 6.15; S, 6.16
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| CAS号 |
2760483-96-1
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| PubChem CID |
164752829
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
4.3
|
| tPSA |
133
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
37
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| 分子复杂度/Complexity |
808
|
| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
S1C2C=CC(=CC=2N=C1C1CCN(C)CC1)[C@H]1CC[C@H](C)CN1C(C(NC1C=NC(=C(CC)C=1)N)=O)=O
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| InChi Key |
DHAGMIPSRSPWSH-GAJHUEQPSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C28H36N6O2S/c1-4-18-13-21(15-30-25(18)29)31-26(35)28(36)34-16-17(2)5-7-23(34)20-6-8-24-22(14-20)32-27(37-24)19-9-11-33(3)12-10-19/h6,8,13-15,17,19,23H,4-5,7,9-12,16H2,1-3H3,(H2,29,30)(H,31,35)/t17-,23+/m0/s1
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| 化学名 |
N-(6-amino-5-ethylpyridin-3-yl)-2-[(2R,5S)-5-methyl-2-[2-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,3-benzothiazol-5-yl]piperidin-1-yl]-2-oxoacetamide
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| 别名 |
TNG-462; TNG 462; Vopimetostat; TNG462; N-(6-Amino-5-ethylpyridin-3-yl)-2-((2R,5S)-5-methyl-2-(2-(1-methylpiperidin-4-yl)benzo[d]thiazol-5-yl)piperidin-1-yl)-2-oxoacetamide;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~192.05 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.80 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.80 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.80 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9205 mL | 9.6026 mL | 19.2053 mL | |
| 5 mM | 0.3841 mL | 1.9205 mL | 3.8411 mL | |
| 10 mM | 0.1921 mL | 0.9603 mL | 1.9205 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
BI-9466
MRK-740-NC
SKLB-03220
(Rac)-NSD2-PWWP1-IN-4
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