| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Tovinontrine specifically targets phosphodiesterase-9 (PDE9), an enzyme that catalyzes the hydrolysis of cGMP to GMP. The compound exhibits potent inhibitory activity against PDE9A1 and PDE9A2 with IC50 values of 8.19 nM and 9.99 nM, respectively. PDE9 is a member of the phosphodiesterase superfamily that plays a critical role in regulating intracellular cGMP levels in various tissues, including erythroid cells. Tovinontrine demonstrates approximately 800-fold selectivity for PDE9 over other PDE isoforms including PDE1A3 (IC50 = 88.4 μM), PDE1B (IC50 = 8.48 μM), PDE1C (IC50 = 12.2 μM), and PDE5A2 (IC50 = 81.9 μM). This high selectivity is important for minimizing off-target effects and maximizing the therapeutic benefits of cGMP elevation in target cells.
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| 体外研究 (In Vitro) |
IMR-687 的抑制效力比 PDE9A、PDE1A3、PDE1B、PDE1C 和 PDE5A2 高约 800 倍，其 IC50 值分别为 88.4 μM、8.48 μM、12.2 μM 和 81.9 μM [1]。在 K562 细胞中，IMR-687 (0.1–10 μM) 可在 72 小时内以剂量依赖的方式促进红细胞中血红蛋白 (HbF) 的生成 [1]。在红系K562细胞中，IMR-687（0.03-10 μM）可在6小时内以剂量依赖的方式提高cGMP水平[1]。体外实验表明，托维诺特林（IMR-687）对PDE9具有强效抑制作用，其对PDE9A1的IC50值为8.19 nM，对PDE9A2的IC50值为9.99 nM。在红系K562和UT-7细胞中，IMR-687在0.03至10 μM的浓度范围内可在6小时内以剂量依赖的方式提高细胞内cGMP水平。此外，该化合物在0.1至10 μM的浓度范围内可在72小时内以剂量依赖的方式诱导K562细胞产生胎儿血红蛋白（HbF）。在利用镰状细胞贫血或骨髓来源的CD34+祖细胞进行的双相液体培养中，IMR-687可提高体外生成的HbF阳性红系细胞的比例。这些结果表明，PDE9抑制剂可提高cGMP水平，并促进红系祖细胞中HbF的产生。
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| 体内研究 (In Vivo) |
IMR-687（30 mg/kg/天；治疗30天后）使HbF+ F细胞的百分比增加了3倍以上（载体治疗组：8.4%，IMR-687治疗组：27.3%），并使镰状红细胞减少了2倍（载体治疗组：56.3%，IMR-687治疗组：24.4%）[1]。
在体内，Tovinontrine（IMR-687）已在Townes转基因镰状细胞病小鼠模型中进行了评估。每日口服IMR-687（30 mg/kg），持续30天，可使HbF+ F细胞的百分比增加3倍以上（27.3% vs 8.4%）。该化合物还可使镰状红细胞的频率降低2倍（24.4% vs 载体对照组的56.3%）。这些研究结果表明，IMR-687 可诱导胎儿血红蛋白生成，减少溶血，并降低镰状细胞病小鼠模型中的网织红细胞增多症。此外，它还能减少红细胞镰状化、降低免疫细胞活化和减轻微血管淤血。这些结果支持托维诺特林在治疗镰状细胞病方面的治疗潜力。 |
| 酶活实验 |
使用重组人PDE9酶进行酶活性测定来评估PDE9抑制活性。该测定通常包括将PDE9酶与荧光或放射性标记的cGMP底物在不同浓度的待测化合物存在下进行孵育。酶促反应终止后，使用荧光偏振、闪烁邻近或质谱检测方法定量水解产物（GMP）的量。通过绘制抑制率与化合物浓度的剂量-反应曲线，计算IC50值。使用类似的酶活性测定方法，对其他PDE亚型（PDE1A3、PDE1B、PDE1C、PDE5A2等）进行选择性分析，以确认化合物对PDE9的特异性。
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| 细胞实验 |
托维诺特林（Tovinontrine）的细胞活性检测采用红系细胞系（如K562和UT-7）以及从镰状细胞贫血患者分离的原代CD34+祖细胞。细胞用不同浓度的化合物（通常为0.03-10 μM）处理特定时间（6-72小时）。细胞内cGMP水平采用竞争性ELISA或基于HTRF的检测方法进行定量。胎儿血红蛋白（HbF）的生成通过流式细胞术（使用抗HbF抗体）或高效液相色谱（HPLC）分析血红蛋白种类进行评估。对于CD34+祖细胞活性检测，细胞在双相液体培养系统中培养以支持红系分化，并通过流式细胞术定量HbF阳性红系细胞。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型： HbSS-Townes 小鼠（10-12 周龄），129/B6 背景 [1]
剂量： 30 mg/kg 给药途径： 每日灌胃给药，持续 30 天 实验结果： 诱导胎儿血红蛋白 (HbF) 生成，减少溶血，并增加网织红细胞增多。 Tovinontrine 的体内研究采用 Townes 转基因镰状细胞病小鼠模型（129/B6 背景的 HbSS-Townes 小鼠），通常为 10-12 周龄。该化合物每日以 30 mg/kg 的剂量灌胃给药，持续 30 天。在不同时间点采集血样，用于通过流式细胞术或高效液相色谱法分析胎儿血红蛋白（HbF）水平、评估红细胞镰状化频率以及测量网织红细胞计数。监测包括血红蛋白水平、溶血参数和炎症标志物在内的药效学指标。采用适当的检测方法评估免疫细胞活化和微血管淤滞。在整个研究过程中监测体重和总体健康状况，以评估耐受性。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
托维诺特林（Tovinontrine）的药代动力学特性已在临床前研究中得到表征。该化合物具有口服生物利用度，设计用于每日一次口服给药。托维诺特林的分子量为394.47，LogP值为0.4，表明其亲脂性相对较低，这可能会影响其吸收和分布特性。该化合物被制成固体制剂用于口服给药。在临床开发阶段，托维诺特林正在临床试验NCT04474314（一项针对镰状细胞病患者的IMR-687研究）中进行研究。作为临床开发项目的一部分，已评估了包括Cmax、Tmax、半衰期和口服生物利用度在内的综合药代动力学参数。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
作为镰状细胞病开发项目的一部分，托维诺特林已在临床前毒理学研究中进行了评估。该化合物目前正在进行临床试验（NCT04474314）。临床前开发期间进行的标准毒理学评估包括啮齿动物和其他物种的急性毒性和重复给药毒性研究，以及心血管、呼吸和中枢神经系统功能的安全性药理学评估。该化合物在临床前研究中显示出良好的安全性，支持其进入临床试验阶段。具体的毒性数据可从临床开发项目中获得，但未在公开渠道详细披露。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
托维诺特林是一种口服的高选择性磷酸二酯酶9 (PDE9) 小分子抑制剂。目前正在临床试验NCT04474314（针对镰状细胞病患者的IMR-687研究）中对托维诺特林进行研究。托维诺特林（IMR-687）是一种口服的高选择性PDE9小分子抑制剂，正在研究其治疗镰状细胞病的潜力。该化合物正在临床试验NCT04474314中进行研究。托维诺特林通过抑制PDE9，提高红细胞中cGMP的水平，进而通过激活cGMP依赖性蛋白激酶（PKG）通路促进胎儿血红蛋白（HbF）的生成。HbF诱导已被证实是治疗镰状细胞病的有效策略，因为HbF水平的升高可以减少血红蛋白S的聚合和红细胞的镰状化。该化合物对PDE9相对于其他PDE亚型具有高度选择性，从而最大限度地减少了脱靶效应，并使其具有良好的安全性。托维诺特林代表了一种针对镰状细胞病潜在病理生理机制而非仅仅控制症状的新型治疗方法。
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| 分子式 |
C21H26N6O2
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|---|---|
| 分子量 |
394.470143795013
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| 精确质量 |
394.21
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| 元素分析 |
C, 63.94; H, 6.64; N, 21.30; O, 8.11
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| CAS号 |
2062661-53-2
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| PubChem CID |
124220601
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
0.4
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| tPSA |
85.2
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
29
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| 分子复杂度/Complexity |
631
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| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
C[C@@H]1CN(C[C@H]1C2=CN3C(=CN=C3C4CCOCC4)C(=O)N2)CC5=NC=CC=N5
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| InChi Key |
GWGNPYYVGANHRJ-GDBMZVCRSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H26N6O2/c1-14-10-26(13-19-22-5-2-6-23-19)11-16(14)17-12-27-18(21(28)25-17)9-24-20(27)15-3-7-29-8-4-15/h2,5-6,9,12,14-16H,3-4,7-8,10-11,13H2,1H3,(H,25,28)/t14-,16-/m1/s1
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| 化学名 |
6-{(3S,4S)-4-methyl-1-[(pyrimidin-2-yl)methyl]pyrrolidin-3-yl}-3-(oxan-4-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-8(7H)-one
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| 别名 |
Tovinontrine; IMR-687; IMR 687; IMR687;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~253.50 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.34 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.34 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.34 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5350 mL | 12.6752 mL | 25.3505 mL | |
| 5 mM | 0.5070 mL | 2.5350 mL | 5.0701 mL | |
| 10 mM | 0.2535 mL | 1.2675 mL | 2.5350 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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