| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
P2X3 Receptor (Ki = 22, 22, 9, and 92 nM for hP2X3, rP2X3, hP2X2/3, and rP2X2/3, respectively)
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| 体外研究 (In Vitro) |
重组人和大鼠 P2X3 和 P2X2/3 受体 (Ki=22-92 nM) 可有效阻断钙流[1]。 A-317491 (1 nM-10 μM) 对背根神经节 (DRG) 电流产生浓度依赖性抑制，IC50 为 15 nM[1]。
P2X3和P2X2/3受体高度定位于感觉传入神经的外周和中枢过程，这些通道的激活有助于ATP的旋感作用。A-317491是一种新型的P2X3和P2X2/3受体激活的非核苷酸拮抗剂。A-317491能有效阻断重组人和大鼠P2X3和P2X2/3受体介导的钙通量（Ki=22-92 nM），对其他P2受体和其他神经递质受体、离子通道和酶具有高度选择性（IC50>10 microM）。A-317491还阻断了大鼠背根神经节神经元中的天然P2X3和P2X2/3受体。阻断含P2X3的通道具有立体特异性，因为A-317491的R-对映体（A-317344）在P2X3和P2X2/3受体上的活性明显降低[1]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在大鼠中，A-317491（0.1-30 mg/kg；单次皮下注射）可剂量依赖性地逆转炎症性机械痛觉过敏[2]。 A-317491（3-30 mg/kg；单次皮下注射）的血浆半衰期为 7.38 小时，清除率为 1.83 L/h/kg，分布容积为 0.17 L/kg [2]。
A-317491剂量依赖性地（ED50=30微千克皮下注射）减少了大鼠完全弗氏佐剂诱导的热痛觉过敏。A-317491在减轻慢性神经收缩损伤后的热痛觉过敏和机械性异常性疼痛方面最有效（ED50=10-15微千克皮下注射）。R-对映体A-317344在这些慢性疼痛模型中没有活性。尽管A-317491在慢性疼痛模型中具有活性，但在急性疼痛、术后疼痛和内脏疼痛的动物模型中，它在减少伤害感受方面无效（ED50>100微千克皮下注射）。目前的数据表明，P2X3和P2X2/3受体的强效选择性拮抗剂有效地减少了神经损伤和慢性炎症性伤害感，但P2X3和P2X2/3受体激活可能不是急性、急性炎症或内脏疼痛的主要介质。[1] 研究了最近描述的选择性P2X3和P2X（2/3）受体拮抗剂A-317491（5-（[（3-苯氧基苄基）[（1S）-1,2,3,4-四氢-1-萘基]氨基]羰基）-1,2,4-苯三甲酸）对炎性机械性痛觉过敏的影响。在大鼠弗氏完全佐剂炎性疼痛模型中，皮下注射A-317491可剂量依赖性地逆转机械性痛觉过敏。以10mg/kg给药后3小时，观察到最大百分比的逆转（72%）。皮下注射3、10和30mg/kg后，测量了A-317491的实质性血浆浓度。然而，皮下注射10mg/kg后1小时测定的脑与血浆浓度比表明A-317491对中枢神经系统的渗透有限。正如弗氏完全佐剂性炎症大鼠皮肤神经制剂中单个C纤维伤害性传入记录的神经活动所揭示的那样，局部应用a-317491完全阻断了P2X激动剂α，β-亚甲基ATP诱导的传入激活和机械致敏。这些结果表明，A-317491是一种外周作用的P2X阻断剂。其疗效证明了外周P2X3/P2X（2/3）受体在介导炎症后ATP相关机械性痛觉过敏中的重要性，证实了之前关于P2X（2/3）发挥重要作用的建议[2]。 |
| 酶活实验 |
药理学选择性研究。[1]
通过使用所述的标准化测定方案，在多个测定中评估了A-317491（10μM）的活性，以评估相对于86个其他细胞表面受体、离子通道、转运位点和酶（包括阿片受体亚型和环氧化酶1和2）的药理学选择性。 |
| 细胞实验 |
电生理学。[1]
如所述，通过使用由155 mM NaCl、5 mM KCl、2 mM CaCl2、1 mM MgCl2、10 mM Hepes、12 mM葡萄糖组成的改良细胞外盐水，从稳定的细胞系或DRG神经元获得全细胞膜片钳记录，pH 7.4。贴片移液管溶液由140 mM天冬氨酸钾、20 mM NaCl、10 mM EGTA、5 mM Hepes组成。所有电池都被电压箝位在-60 mV，使用Axopatch 200B放大器对串联电阻进行了75-90%的补偿。 按所述制备大鼠DRG神经元。解剖腰椎（L4-6）DRG，并将其置于含有0.3%胶原酶B的DMEM中，在37°C下放置60分钟。在无Ca2+/Mg2+的Dulbecco's PBS中用0.25%胰蛋白酶（GIBCO/BRL）代替胶原酶，并在37°C下进一步消化30分钟。神经节在新鲜的DMEM中洗涤，通过研磨分离，并镀在聚乙烯亚胺处理的盖玻片上。将细胞接种在1ml DMEM中，DMEM补充了10%FBS、神经生长因子（50ng/ml）和100单位/ml青霉素/链霉素。 通过使用位于细胞附近的压电驱动玻璃θ管将药物施加到细胞上。在实验过程中，通常每3分钟施用一次激动剂。在施用激动剂期间，A-317491既可以预先施用，也可以联合施用到细胞上。在3 kHz下采集并数字化响应，并使用pclamp软件进行分析。在响应峰值处测量电流振幅。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：成年雄性SD（Sprague-Dawley）大鼠接受足底注射弗氏完全佐剂[2]
剂量：0.1、1、3、10、30 mg/kg 给药途径：单次皮下注射 实验结果：给药后1小时、3小时和5小时，机械性痛觉过敏呈剂量依赖性降低。 镇痛和副作用测定。 [1] 在多种特征明确的体内模型中评估了 A-317491 和 A-317334，以评估其对急性疼痛（有害的热刺激、机械刺激和化学刺激）、炎症性疼痛（足底注射福尔马林、角叉菜胶和完全弗氏佐剂）和神经性疼痛（CCI 和 L5/L6 神经结扎）以及内脏疼痛（醋酸诱导的腹部收缩、正常和炎症性结肠扩张）和术后疼痛的影响。这些伤害性感受测定的具体方法以及对大鼠运动能力、血液动力学和一般中枢神经系统功能的评估方法在补充文本中进行了详细描述，该补充文本作为补充信息发表在 PNAS 网站 www.pnas.org 上。除非另有说明，所有实验组和对照组均包含至少 6 只动物，数据以平均值 ± 标准误 (SEM) 表示。数据分析采用方差分析 (ANOVA) 和适当的事后比较 (P < 0.05)，具体方法如前所述。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
这些数据表明，A-317491 是一种强效且选择性的 P2X3 和 P2X2/3 受体拮抗剂。与核苷酸类拮抗剂 2′,3′-O-2,4,6-三硝基苯基 (TNP)-ATP 类似，A-317491 也是 P2X2/3 受体的竞争性拮抗剂。然而，与同样对 P2X1 受体具有高亲和力的 TNP-ATP 不同，A-317491 对 P2X3 和 P2X2/3 受体的选择性比其对其他 P2X 受体亚型的活性高 100 倍以上。A-317491 对许多其他细胞表面受体、离子通道和酶的亲和力很弱或没有亲和力。浓度高达 100 μM 的 A-317491 也未抑制胞外核苷酸酶活性（通过 [32P]ATP 降解测定）（未发表的观察结果）。A-317491 对 P2X3 和 P2X2/3 受体阻断的特异性拮抗作用，进一步得到了其 R-对映体 A-317344 作为 P2X3 受体拮抗剂活性显著降低的支持。来自重组和天然 P2X3 受体介导反应的电生理数据表明，受体阻断作用起效迅速、可逆且无非特异性效应。A-317491 也不像 TNP-ATP 那样容易发生代谢去磷酸化。因此，A-317491 是首个非核苷酸类、高效且选择性的 P2X3 通道拮抗剂。 [1]
A-317491 能有效降低 CFA 诱导的慢性炎症疼痛模型中的伤害性感受，尤其在 CCI 神经病理性疼痛模型中能显著降低热痛觉过敏和触觉异常性疼痛。A-317491 在 CCI 模型中增强的镇痛效果与先前报道的该模型中大鼠背根神经节 (DRG) 和脊髓背角中 P2X3 通道的上调相一致。尽管活性稍弱，A-317491 也显著降低了 L5/L6 神经损伤模型中的触觉异常性疼痛阈值。L5/L6 神经结扎后，L5/L6 DRG 中 IB4 阳性小直径神经元的密度显著降低，P2X3 免疫反应性也相应降低。然而，L5/L6背根神经节中一部分IB4阴性的大直径神经元保持完整，表现出P2X3免疫反应性，并且对ATP表现出快速（P2X3样）和缓慢（P2X2/3样）脱敏反应。综上所述，这些数据提供了神经化学和功能证据，表明P2X3和P2X2/3受体的激活在慢性疼痛期间受到调节，阻断这些受体可以降低慢性疼痛状态下由小直径和大直径感觉神经元介导的伤害性感受。 |
| 分子式 |
C33H27NO8
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|---|---|---|
| 分子量 |
565.57
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| 精确质量 |
565.174
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| 元素分析 |
C, 70.08; H, 4.81; N, 2.48; O, 22.63
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| CAS号 |
475205-49-3
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| 相关CAS号 |
A-317491 sodium salt hydrate
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| PubChem CID |
9829395
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| 外观&性状 |
Off-white to pink solid powder
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| LogP |
6.293
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| tPSA |
141.44
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
8
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| 可旋转键数目(RBC) |
9
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| 重原子数目 |
42
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| 分子复杂度/Complexity |
979
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
C1C[C@@H](C2=CC=CC=C2C1)N(CC3=CC(=CC=C3)OC4=CC=CC=C4)C(=O)C5=CC(=C(C=C5C(=O)O)C(=O)O)C(=O)O
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| InChi Key |
VQGBOYBIENNKMI-LJAQVGFWSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C33H27NO8/c35-30(25-17-27(32(38)39)28(33(40)41)18-26(25)31(36)37)34(29-15-7-10-21-9-4-5-14-24(21)29)19-20-8-6-13-23(16-20)42-22-11-2-1-3-12-22/h1-6,8-9,11-14,16-18,29H,7,10,15,19H2,(H,36,37)(H,38,39)(H,40,41)/t29-/m0/s1
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| 化学名 |
5-[(3-phenoxyphenyl)methyl-[(1S)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]carbamoyl]benzene-1,2,4-tricarboxylic acid
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.42 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (4.42 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.42 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7681 mL | 8.8406 mL | 17.6813 mL | |
| 5 mM | 0.3536 mL | 1.7681 mL | 3.5363 mL | |
| 10 mM | 0.1768 mL | 0.8841 mL | 1.7681 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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HW091077
UB-MBX-46
P2X3 antagonist 39
HEI3090
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COA
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463611831
