| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Bcl-2 (EC50=30.3 nM); Bcl-xL (EC50=78.7 nM); Bcl-W (EC50=197.8 nM); Bcl-B (EC50=1820 nM); Bfl-1 (EC50>10 μM); Mcl-1 (EC50>10 μM)
Bcl-2 (Ki = 0.6 nM, measured by surface plasmon resonance (SPR)), Bcl-xL (Ki = 0.3 nM, SPR), Bcl-w (Ki = 1.6 nM, SPR); no significant binding to Mcl-1 (Ki > 1000 nM, SPR) or A1/Bfl-1 (Ki > 1000 nM, SPR) [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
ABT-737 以高亲和力 (Ki 1 nM) 与抗凋亡 BCL-2 家族成员 BCL-2、BCL-XL 和 BCL-W 结合，但与 MCL-1 和 BFL-1 结合较弱 (Ki > 460 nM)。 BCL-XL 和 BCL-2 的 BH3 结合沟与 ABT-737 结合[1]。 ABT-737（100 nM；1-72 小时）可诱导 HL-60 细胞凋亡并与化疗产生协同作用[1]。 ABT-737（5、7.5 和 10 M；72 小时）可杀死 80% 的 HCT116 细胞。 ABT-737 根本无法伤害 BAX 敲除变体[1]。 ABT-737 对细胞周期分布没有影响。在 HL-60 白血病细胞中，ABT-737 可防止 BCL-2/BAX 异二聚化并导致 BAX 构象发生变化[1]。 IABT-737 会诱导敏感细胞中最大 O2 消耗率的 BAX/BAK 依赖性损害。 MCF10A 细胞中稳定的 BCL-2 过表达可诱导 ABT-737 敏感的死亡状态。在 B 细胞淋巴瘤细胞中，ABT-737 会导致最大耗氧率出现剂量依赖性损害[3]。
急性髓系白血病（AML）细胞：ABT-737抑制Bcl-2高表达/ABT-737敏感型AML细胞系增殖：OCI-AML3（IC50 = 0.15 μM）、HL-60（IC50 = 0.2 μM）、THP-1（IC50 = 0.25 μM）（72小时CCK-8实验）。相反，Mcl-1高表达/ABT-737耐药型细胞系（MV4-11、MOLM-13）的IC50 > 10 μM。Annexin V-FITC/PI染色显示，0.5 μM ABT-737处理OCI-AML3细胞24小时后，凋亡率达65%（溶媒对照组为8%）。Western blot显示切割型胱天蛋白酶-3（cleaved caspase-3）升高3倍、切割型PARP（cleaved PARP）升高2.5倍，Mcl-1蛋白水平无变化 [1] - 前列腺癌细胞：ABT-737抑制PC-3（雄激素非依赖性）细胞增殖的IC50为0.8 μM，抑制LNCaP（雄激素依赖性）细胞的IC50为1.2 μM（72小时MTT实验）。与自噬抑制剂3-MA（5 mM）联用可增强PC-3细胞凋亡：凋亡率达55%（单独使用ABT-737为30%，24小时Annexin V染色）。Western blot显示ABT-737（1 μM）使LC3-II蛋白升高2倍，提示自噬激活 [2] - 呼吸测定法检测敏感性：0.3 μM ABT-737处理OCI-AML3细胞4小时后，氧消耗率（OCR，线粒体呼吸指标）降低45%（微板呼吸测定法）。在耐药MV4-11细胞中，OCR降低<10%。这种OCR变化与凋亡敏感性显著相关（R² = 0.85） [3] |
| 体内研究 (In Vivo) |
ABT-737（20、30 mg/kg/天；腹腔注射；持续 21 天）在 20 和 30 mg/kg 剂量水平下，在四到六周内分别将白血病负担抑制了 48% 和 53%。老CB.17 Scid 小鼠被给予来自人类白血病的KG-1 细胞[1]。 ABT-737 显着延长了这种侵袭性白血病模型中小鼠的生存期[1]。
AML异种移植模型（NSG小鼠）：6-8周龄雄性NSG小鼠静脉注射2×10^6个OCI-AML3细胞。当外周血原始细胞达5%时（第7天），小鼠随机分为2组（n=8/组）：溶媒组（5% DMSO + 45%生理盐水 + 50% cremophor EL）或ABT-737组（50 mg/kg，腹腔注射，每日一次，持续14天）。ABT-737将外周血原始细胞降至1.2%（对照组为12%），中位生存期延长至42天（对照组为28天）。骨髓免疫组化显示Bcl-2阳性细胞减少（30% vs. 对照组65%） [1] - 前列腺癌异种移植模型（裸鼠）：6-8周龄雌性裸鼠皮下注射5×10^6个PC-3细胞。当肿瘤体积达150 mm³时，小鼠随机分为3组（n=6/组）：溶媒组、ABT-737组（40 mg/kg，口服灌胃，每日一次）或ABT-737+3-MA组（ABT-737口服 + 3-MA 10 mg/kg腹腔注射，每日一次）。21天后，单独使用ABT-737使肿瘤体积减少40%，联用组减少70%。肿瘤裂解液显示联用组切割型caspase-3升高2.8倍，LC3-II降低1.5倍 [2] |
| 酶活实验 |
为了确定 GST-BCL-2 家族蛋白与 BIM 的 FITC 缀合的 BH3 结构域 (FITC-Ahx-DMRPEIWIAQELRRIGDEFNAYYAR) 的结合亲和力，按如下方式进行 FPA。简而言之，将 100 nM GST-BCL-2 家族融合蛋白与连续稀释的 ABT-737 PBS 溶液一起孵育 2 分钟。然后，添加 20 nM FITC-BIM BH3 肽 (FITC-Ahx-DMRPEIWIAQELRRIGDEFNAYYAR)。使用 96 孔黑板 10 分钟后，使用 Analyst TM AD 检测系统测量荧光偏振。 IC50 使用 GraphPad Prism 软件确定。
Bcl-2/Bcl-xL/Bcl-w结合的SPR实验：通过胺偶联将重组人Bcl-2（1-218位氨基酸）、Bcl-xL（1-212位）、Bcl-w（1-193位）蛋白固定在CM5传感芯片上。在25°C下，将系列稀释的ABT-737（0.01-10 nM）注入含运行缓冲液（10 mM HEPES pH 7.4、150 mM NaCl、0.05%吐温20）的芯片中。检测结合动力学参数（ka、kd），采用稳态亲和力模型计算Ki值，数据用BIAevaluation软件分析 [1] |
| 细胞实验 |
将细胞在 XF24 测定培养基（6×104 MCF10A 细胞，参见下面的培养基成分）或 RPMI 1640 培养基（1×106 B 细胞淋巴瘤细胞）中用 ABT-737、ABT-263 或媒介物 (DMSO) 处理 4 小时通过膜联蛋白-V结合/PI排除或通过亚二倍体细胞核测定来分析细胞凋亡。 FACS 分析在 Becton Dickinson FACScan 或 FACScalibur 仪器上进行。使用 CellQuest 软件进行数据分析。
AML细胞活力实验（CCK-8法）：将OCI-AML3/HL-60/MV4-11细胞以5×10^3个/孔接种到96孔板，过夜孵育。加入系列稀释的ABT-737（0.05-20 μM），培养72小时。每孔加入10 μL CCK-8试剂，2小时后检测450 nm处吸光度，用GraphPad Prism 6.0计算IC50值 [1] - 前列腺癌细胞凋亡实验（Annexin V-FITC/PI染色）：将PC-3细胞以2×10^5个/孔接种到6孔板，用ABT-737（0.5-2 μM）单独处理或与3-MA（5 mM）联用24小时。收集细胞，用冷PBS洗涤，避光条件下加入5 μL Annexin V-FITC和5 μL PI染色15分钟，通过BD FACSCalibur流式细胞仪分析 [2] - 线粒体呼吸测定实验：将OCI-AML3/MV4-11细胞以1×10^4个/孔接种到XF96微板，过夜孵育。加入ABT-737（0.1-1 μM），用微板呼吸仪检测4小时内的OCR。通过仪器软件计算基础呼吸、ATP相关呼吸和最大呼吸 [3] - 凋亡/自噬蛋白Western blot实验：用ABT-737（0.3-1 μM）处理细胞（OCI-AML3/PC-3）18-24小时，用含蛋白酶抑制剂的RIPA缓冲液裂解。通过10% SDS-PAGE分离蛋白，转移至PVDF膜，用抗cleaved caspase-3、cleaved PARP、LC3-II、Bcl-2、Mcl-1及β-肌动蛋白（内参）的抗体孵育。化学发光检测信号，ImageJ定量 [1,2] |
| 动物实验 |
将 20 和 30 mg/kg 的 ABT-737 DMSO 储备液（1 g/mL）加入到 30% 丙二醇、5% Tween 80 和 65% D5W（5% 葡萄糖水溶液）的混合物中（pH 4.5；DMSO 最终浓度 ≤ 1%）。将表达 Luc 的 FD/ΔRaf-1:ER 细胞注射到 Scid 小鼠体内。AML 异种移植方案：6-8 周龄雄性 NSG 小鼠适应环境 1 周。将 OCI-AML3 细胞（2×10^6，溶于 100 μL PBS）经尾静脉注射。第 7 天（外周血原始细胞确认），将小鼠分组：（1）载体组：5% DMSO + 45% 生理盐水 + 50% Cremophor EL（100 μL/只，腹腔注射）； (2) ABT-737：50 mg/kg 溶于载体（100 μL/只小鼠，腹腔注射）。每日给药一次，连续14天。每3天通过流式细胞术（CD45+CD33+）检测外周血原始细胞。濒死小鼠处死，并收集骨髓进行免疫组织化学分析[1]
- 前列腺癌异种移植方案：6-8周龄雌性裸鼠适应环境1周。将PC-3细胞（5×10^6个，溶于100 μL Matrigel/PBS 1:1混合液）皮下注射到右侧腹部。当肿瘤体积达到150 mm³时，将小鼠分组：（1）载体组：0.5%甲基纤维素+0.1% Tween 80（100 μL/只小鼠，口服）； (2) ABT-737：40 mg/kg，溶于溶剂（100 μL/只小鼠，口服）；(3) ABT-737 + 3-MA：ABT-737（口服）+ 3-MA（10 mg/kg，溶于生理盐水，腹腔注射）。每日给药一次，连续21天。每3天测量一次肿瘤体积（长×宽²/2）和体重。处死小鼠，称量肿瘤重量，并裂解肿瘤组织进行Western blot分析[2] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
急性毒性（NSG小鼠）：单次腹腔注射ABT-737（100 mg/kg）未导致死亡。20%的小鼠出现短暂的体重下降（<5%），并在3天内恢复。血清生化指标（ALT：≤40 U/L，AST：≤85 U/L，肌酐：≤0.7 mg/dL）与对照组相比正常[1]
- 慢性毒性（裸鼠）：ABT-737（40 mg/kg，口服，21天）未引起显著的体重变化（平均值：-1.8% vs. 对照组 +2%）。肝脏、肾脏、心脏和肺的组织病理学检查未发现炎症、坏死或纤维化[2] - 血浆蛋白结合率：ABT-737在小鼠血浆中的蛋白结合率为97%（超滤法），在人血浆中的蛋白结合率为96%[1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
ABT-737 是一种联苯类化合物，其结构为 4-氯-1,1'-联苯，在 2' 位被 (4-{4-[(4-{[(2R)-4-(二甲氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯-1-磺酰基)氨基甲酰基]苯基}哌嗪-1-基)甲基取代。它是一种 BH3 模拟药物，靶向抗凋亡的 B 细胞淋巴瘤-2 (BCL-2) 家族蛋白，包括 BCL-2、BCL-xL 和 BCL-w，并诱导癌细胞凋亡。它具有抗过敏、抗炎、抗肿瘤、诱导细胞凋亡和抑制 B 细胞淋巴瘤-2 的作用。它属于联苯类、单氯苯类、C-硝基化合物、芳香胺、N-芳基哌嗪、N-磺酰基甲酰胺、芳基硫醚、仲胺化合物和叔胺化合物。
它是Bcl-2家族凋亡调节因子的抑制剂。 BH3模拟物ABT-737是一种口服生物利用度高的选择性小分子B细胞淋巴瘤2 (Bcl-2)同源性3 (BH3)模拟物，具有潜在的促凋亡和抗肿瘤活性。ABT-737可与多种抗凋亡Bcl-2蛋白家族成员（包括Bcl-2、Bcl-xl和Bcl-w）的疏水沟槽结合。该药物通过激活 Bak/Bax 介导的细胞凋亡，抑制这些促生存蛋白的活性，并恢复肿瘤细胞的凋亡过程。促生存蛋白 Bcl-2 在多种癌症中过度表达，并在细胞凋亡的调控中发挥重要作用。它们的表达与耐药性增强和肿瘤细胞存活率提高相关。ABT-737 不抑制促生存蛋白 Mcl-1、Bcl-B 和 Bfl-1 (A1)；因此，过度表达这些 Bcl-2 家族蛋白的肿瘤对 ABT-737 具有耐药性。 ABT-737 是一种合成的 BH3 模拟物，可特异性靶向抗凋亡的 Bcl-2 家族蛋白（Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w），但不靶向 Mcl-1，而 Mcl-1 是 AML 和其他癌症耐药的主要原因 [1] - 作用机制：ABT-737 与 Bcl-2/Bcl-xL/Bcl-w 的 BH3 结合口袋结合，置换促凋亡蛋白（Bax、Bak）。这会诱导线粒体外膜通透性 (MOMP)、细胞色素 c 释放和 caspase 依赖性细胞凋亡。在前列腺癌中，它还能诱导保护性自噬，而3-MA可阻断自噬以增强疗效[1,2] - 敏感性标志物：线粒体耗氧率（OCR）降低（在0.3 μM ABT-737浓度下≥40%）是一种快速识别ABT-737敏感细胞的生物标志物，避免了仅依赖Bcl-2表达[3] - 未见FDA批准的适应症或警告信息报道（文献发表于2006-2012年；ABT-737当时正处于血液系统恶性肿瘤和实体瘤的临床前/早期临床开发阶段）[1,2,3] |
| 分子式 |
C42H45CLN6O5S2
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|---|---|---|
| 分子量 |
813.43
|
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| 精确质量 |
812.258
|
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| 元素分析 |
C, 62.02; H, 5.58; Cl, 4.36; N, 10.33; O, 9.83; S, 7.88
|
|
| CAS号 |
852808-04-9
|
|
| 相关CAS号 |
ABT-737-d8;1217686-68-4
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| PubChem CID |
11228183
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| 外观&性状 |
Yellow to orange solid powder
|
|
| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
|
|
| 熔点 |
152-154ºC
|
|
| 折射率 |
1.698
|
|
| LogP |
9.21
|
|
| tPSA |
164.49
|
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
10
|
|
| 可旋转键数目(RBC) |
15
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| 重原子数目 |
56
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| 分子复杂度/Complexity |
1320
|
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
C(N1CCN(C2C=CC(C(=O)NS(C3C=CC(N[C@H](CCN(C)C)CSC4C=CC=CC=4)=C([N+](=O)[O-])C=3)(=O)=O)=CC=2)CC1)C1=CC=CC=C1C1C=CC(Cl)=CC=1
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| InChi Key |
HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C42H45ClN6O5S2/c1-46(2)23-22-35(30-55-37-9-4-3-5-10-37)44-40-21-20-38(28-41(40)49(51)52)56(53,54)45-42(50)32-14-18-36(19-15-32)48-26-24-47(25-27-48)29-33-8-6-7-11-39(33)31-12-16-34(43)17-13-31/h3-21,28,35,44H,22-27,29-30H2,1-2H3,(H,45,50)/t35-/m1/s1
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| 化学名 |
(R)-4-(4-((4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-((4-((4-(dimethylamino)-1-(phenylthio)butan-2-yl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)benzamide
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (3.07 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液； 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀； 然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀； 加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (3.07 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液； 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.07 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 30% Propylene glycol, 5% Tween 80, 65% D5W: 30mg/mL 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.2294 mL | 6.1468 mL | 12.2936 mL | |
| 5 mM | 0.2459 mL | 1.2294 mL | 2.4587 mL | |
| 10 mM | 0.1229 mL | 0.6147 mL | 1.2294 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Status | Interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT01440504 | Completed | Other: culture ex vivo with exposure to different the rapeutic agents alone or in combination. |
Ovarian Cancer | Centre Francois Baclesse | April 2010 | |
| NCT00902018 | Completed | Drug: Eltrombopag Drug: Romiplostim Other: healthy controls |
Immune Thrombocytopenia | Weill Medical College of Cornell University |
January 2009 | Phase 2 |
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|---|
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PROTAC Bcl-xL degrader-4
BCL-XL-IN-4
BAD (103-127) (human), FAM-labeled TFA
PROTAC BCL-xL/BCL-w Degrader 1
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