| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
TRPC5 (IC50 = 14.7 μM in whole-cell patch-clamp experiments) [1]
No blocking activity against TRPC4 or TRPC6 even at high micromolar concentrations [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
脑和肾脏中TRPC5的表达水平很高，TRPC5是一种对Ca2+具有通透性的非选择性阳离子通道。即使在膜片钳电生理研究中，AC1903（0-100 µM）也能抑制利鲁唑激活的TRPC5全细胞电流，但不会抑制卡巴胆碱（CCh）诱导的TRPC4电流或OAG诱导的TRPC6电流。在高微摩尔浓度下，这一结论仍然成立。在表达TRPC5的人胚肾293（HEK-293）细胞中，ML204（IC50=13.6 μM）和AC1903（IC50=14.7 μM）的IC50值几乎相当[1]。当应用于野生型足细胞和表达不可失活的突变型血管紧张素II 1型（AT1）受体的足细胞时，AC1903（30 µM）可减少血管紧张素II产生的活性氧（ROS）[1]。AC1903（30 µM）抑制caAT1R产生的ROS。caAT1R表达后36小时内，足细胞死亡增加；然而，AC1903 可阻止足细胞死亡[1]。
在表达 TRPC5、TRPC4 或 TRPC6 的 HEK-293 细胞中，AC1903 以剂量依赖的方式选择性地阻断利鲁唑激活的 TRPC5 全细胞电流（IC50 = 14.7 μM），但即使在高微摩尔浓度（1 至 100 μM）下，也无法阻断卡巴胆碱诱导的 TRPC4 电流或 OAG 诱导的 TRPC6 电流[1]。 在培养的野生型足细胞中，AngII (10 μM) 处理可显著增加活性氧 (ROS) 的产生； AC1903 (30 μM) 可抑制 ROS 的生成，其效果与 ROS 清除剂 N-乙酰半胱氨酸相当 [1]。 在经基因工程改造过表达组成型活性人 AT1R 突变体 (caAT1R) 的足细胞中，AC1903 (30 μM) 可抑制 caAT1R 诱导的 ROS 生成 [1]。 在表达 caAT1R 的足细胞中，AC1903 (30 μM) 可防止 caAT1R 表达后 36 小时内观察到的足细胞死亡增加 [1]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在AT1受体转基因肾病大鼠模型中，AC1903（腹腔注射；50 mg/kg；每日两次；持续7天）可有效抑制蛋白尿，减少假性囊肿的形成和足细胞的丢失[1]。当从第7天开始，以50 mg/kg的剂量，每日两次腹腔注射AC1903，持续一周至第14天时，AC1903可显著降低蛋白尿并维持足细胞的数量。此外，AC1903 对 Dahl S 大鼠的血尿素氮、肌酐或体重均无影响，也不改变平均动脉压 (MAP) [1]。
在已确诊晚期疾病（严重蛋白尿 >25 mg/天，持续约 18 周）的 AT1R Tg 大鼠中，每日两次腹腔注射 AC1903 (50 mg/kg)，持续 7 天，可抑制严重蛋白尿 [1]。 对 AT1R Tg 大鼠分离的肾小球进行由内向外电生理测量证实，AC1903 在蛋白尿疾病进展过程中阻断 TRPC5 通道活性 [1]。 形态计量分析表明，AC1903 治疗可显著减少晚期疾病 AT1R Tg 大鼠的假性囊肿形成和足细胞丢失，使足细胞数量维持在接近野生型基线水平（每个肾小球约 120 个足细胞）[1]。 在 Dahl 盐敏感性大鼠中在Dahl S大鼠（一种高血压诱导的局灶节段性肾小球硬化症模型）中，于2%氯化钠饮食开始时（6周龄大鼠，Onset组）给予AC1903（50 mg/kg，每日两次，腹腔注射），可显著降低进行性蛋白尿的发生率[1]。 在病情更严重的Dahl S大鼠（2%氯化钠饮食1周导致严重蛋白尿）中，于第7天开始给予AC1903治疗，持续1周，与载体对照组相比，可显著抑制蛋白尿并维持足细胞数量（每个肾小球约120个足细胞），且不影响平均动脉压[1]。 |
| 酶活实验 |
对于全细胞膜片钳电生理实验，我们使用了表达人TRPC5、TRPC4或TRPC6的HEK-293细胞。通过施加利鲁唑（3 μM）激活TRPC5、卡巴胆碱（CCh）激活TRPC4或1-油酰-2-乙酰甘油（OAG）激活TRPC6来诱发电流。AC1903的浓度范围为1至100 μM。我们绘制了剂量反应曲线以计算半数抑制浓度[1]。
对于分离的大鼠肾小球的内侧朝外膜片钳记录，我们切取了足细胞膜片。使用利鲁唑（3 μM）激活TRPC5单通道活性，并施加AC1903来评估抑制作用。在-60 mV的钳制电位下量化开放通道概率（NPo）[1]。 |
| 细胞实验 |
细胞活力检测[1]
细胞类型： 足细胞 测试浓度： 30 µM 孵育时间： 36 小时 实验结果： 挽救足细胞死亡。 为了测量活性氧 (ROS)，将野生型足细胞在有或无 AC1903 (30 μM) 或 N-乙酰半胱氨酸 (NAC) 的情况下用 AngII (10 μM) 处理。定量 ROS 水平 [1]。 对于 caAT1R 实验，对足细胞进行基因工程改造，使其过表达组成型活性的人 AT1R 突变体 (caAT1R)。在 AC1903 (30 μM)、ML204 (30 μM) 或 Rac1 抑制剂 NSC23677 (50 μM) 存在下测定 ROS 生成 [1]。 对于细胞死亡检测，用 AC1903 (30 μM)、ML204 (30 μM) 或 NSC23677 (50 μM) 处理表达 caAT1R 的足细胞。在 caAT1R 表达后 36 小时内评估细胞死亡 [1]。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： Dahl盐敏感性高血压大鼠诱导的局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）模型[1]
剂量： 50 mg/kg 给药途径： 腹腔注射；腹腔注射。50 mg/kg；每日两次；7天 实验结果： 通过保护足细胞抑制蛋白尿性肾病的进展。 动物/疾病模型： 6周龄Dahl S大鼠用2% NaCl处理1周后出现严重且进行性蛋白尿[1]。 剂量： 50 mg/kg。 给药途径： 腹腔注射；腹腔注射；腹腔注射。50 mg/kg；每日两次；从第 7 天开始，治疗 1 周至第 14 天。 实验结果：在开始高盐饮食时服用可降低蛋白尿的发生率，在开始高盐饮食一周后服用可阻止病情进展。 对于患有晚期疾病（严重蛋白尿 >25 mg/天，约 18 周）的 AT1R Tg 大鼠，AC1903 以 50 mg/kg 的剂量每日两次腹腔注射，持续 7 天。对照组动物接受赋形剂（磷酸盐缓冲液或其他赋形剂）[1]。 对于 Dahl 盐敏感 (Dahl S) 大鼠，6 周龄的动物被置于 2% NaCl 饮食中。在“发病期”方案中，高盐饮食开始时即给予AC1903（50 mg/kg，腹腔注射，每日两次）。在“晚期”方案中，大鼠接受2% NaCl溶液喂养1周以诱导严重蛋白尿，然后在第7天开始给予AC1903治疗（50 mg/kg，腹腔注射，每日两次），持续1周至第14天[1]。 对于由内向外的电生理学研究，从不同疾病阶段（发病期约12周，晚期约18周）的AT1R转基因大鼠中分离肾小球。切取足细胞膜片，并在Vm = -60 mV下进行记录。应用利鲁唑（3 μM）激活TRPC5通道，并加入AC1903以评估其抑制作用[1]。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在用 AC1903（50 mg/kg，每日两次，腹腔注射，持续 7 天）治疗的 AT1R Tg 大鼠中，未观察到毒性迹象（体重、血尿素氮和肌酐均未受影响；见图 S7，A 至 C）[1]。
在 Dahl S 大鼠中，AC1903 治疗对体重、血尿素氮或肌酐均无影响[1]。 用 TRPC5 抑制剂治疗长达 14 天的大鼠未显示出可检测到的毒性[1]。 出生时即基因缺失 TRPC5 的小鼠未表现出明显的异常，仅因杏仁核发育缺陷导致恐惧反应减弱[1]。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
AC1903 选择性阻断 TRPC5 离子通道，其治疗作用是通过保护足细胞并防止进行性肾脏疾病（例如局灶节段性肾小球硬化症 (FSGS) 和高血压蛋白尿肾病）中的足细胞丢失来实现的[1]。
对经 AC1903 治疗的 AT1R Tg 大鼠分离的肾小球进行 RNA 测序 (RNA-seq) 显示，AC1903 靶向特定的信号网络，基因本体论 (GO) 术语富集分析显示细胞黏附和整合素信号通路基因集，这支持了 AC1903 可强化细胞骨架、防止假性囊肿形成并促进细胞黏附[1]。 一项涵盖 AC1903 的专利申请（编号 62/555,219）已由 Partners HealthCare-Brigham and Women's Hospital、内布拉斯加大学医学中心和作者提交[1]。 AC1903 可从通讯作者处获取。材料转让协议[1]。 |
| 分子式 |
C19H17N3O
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|---|---|
| 分子量 |
303.357784032822
|
| 精确质量 |
303.137
|
| 元素分析 |
C, 75.23; H, 5.65; N, 13.85; O, 5.27
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| CAS号 |
831234-13-0
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| PubChem CID |
667146
|
| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
|
| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
512.4±60.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
263.7±32.9 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.3 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.648
|
| LogP |
4.23
|
| tPSA |
43
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
3
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
23
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| 分子复杂度/Complexity |
372
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
N1=C(NCC2=CC=CO2)N(CC2C=CC=CC=2)C2C1=CC=CC=2
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| InChi Key |
OECUWHDVQIITIS-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C19H17N3O/c1-2-7-15(8-3-1)14-22-18-11-5-4-10-17(18)21-19(22)20-13-16-9-6-12-23-16/h1-12H,13-14H2,(H,20,21)
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| 化学名 |
1-benzyl-N-(furan-2-ylmethyl)benzimidazol-2-amine
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| 别名 |
AC1903; AC-1903; AC 1903;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~329.64 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.24 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.24 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.2964 mL | 16.4821 mL | 32.9641 mL | |
| 5 mM | 0.6593 mL | 3.2964 mL | 6.5928 mL | |
| 10 mM | 0.3296 mL | 1.6482 mL | 3.2964 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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