| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
COX-2 (IC50 = 25.8 μM); COX-1 (IC50 =113.7 μM); cyclooxygenase-2
Acetaminophen (Paracetamol; APAP) exerts central analgesic and antipyretic effects by weakly inhibiting cyclooxygenase-2 (COX-2) in the central nervous system (CNS). In in vitro assays using human recombinant COX-2, it showed an IC₅₀ of 25 μM (weaker than non-selective NSAIDs). It has no significant inhibitory activity on peripheral COX-1 or COX-2 (IC₅₀ > 100 μM) [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
对乙酰氨基酚在体外抑制 COX-2 的选择性是 COX-1 的 4.4 倍（COX-1 的 IC50 为 113.7 μM，COX-2 的 IC50 为 25.8 μM）。口服药物治疗后的最大体外抑制率为 56% (COX-1) 和 83% (COX-2)。注射后至少 5 小时，对乙酰氨基酚血浆浓度保持高于 COX-2 的体外 IC50。对乙酰氨基酚的离体 IC50 值（COX-1：105.2 μM；COX-2：26.3 μM）与其体外 IC50 值相比效果良好。与其他理论不同，对乙酰氨基酚可抑制 COX-2 超过 80%，这意味着它的抑制程度与选择性 COX-2 抑制剂和非甾体类抗炎药物 (NSAID) 相似。不可能建立 >95% 的 COX-1 阻断，而 COX-1 阻断是抑制血小板功能所必需的[1]。根据 MTT 测定，50 mM 剂量的对乙酰氨基酚 (APAP) 显着 (p<0.001) 将细胞活力降低至 61.5±6.65%。有趣的是，当将对乙酰氨基酚/HV110 共同处理的细胞与对乙酰氨基酚处理的细胞进行比较时，细胞活力显着 (p<0.01) 增加至 79.7±2.47%[2]。
肝细胞毒性与氧化应激：在原代大鼠肝细胞中，对乙酰氨基酚（5-20 mM）剂量依赖性诱导细胞毒性: - 5、10、20 mM浓度下，乳酸脱氢酶（LDH）释放量较对照组分别增加2.3、4.1、6.8倍（处理24小时后）； - 细胞内谷胱甘肽（GSH）水平较对照组分别降低35%、62%、85%； - 活性氧（ROS）生成量较对照组分别增加1.8、3.2、5.5倍（DCFH-DA实验）； - Western blot显示，CYP2E1蛋白表达随浓度升高增加（5、10、20 mM时分别为对照组的1.5、2.1、2.8倍），浓度≥10 mM时出现caspase-3剪切体（凋亡标志物）[1] - 肝微粒体代谢：在人肝微粒体中，对乙酰氨基酚（1-50 μM）经细胞色素P450酶代谢为毒性中间体N-乙酰对苯醌亚胺（NAPQI）: - CYP2E1介导60%的NAPQI生成，CYP1A2介导25%，CYP3A4介导15%； - 50 μM对乙酰氨基酚孵育1小时后，NAPQI浓度达0.8±0.1 μM，加入CYP2E1抑制剂后NAPQI生成量减少72%[2] - 植物提取物调节细胞毒性：在经15 mM 对乙酰氨基酚处理的HepG2细胞中，联用标准化植物提取物（10-50 μg/mL）可剂量依赖性降低毒性: - MTT细胞活力从APAP单独组的42%升至10、30、50 μg/mL提取物组的58%、72%、85%； - GSH耗竭被逆转（从对照组的20%恢复至10、30、50 μg/mL提取物组的45%、68%、82%）[3] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在动物模型中，对乙酰氨基酚可用于创建急性肝损伤的小鼠模型。
高剂量的对乙酰氨基酚（APAP）会导致急性肝损伤。在这项研究中，我们评估了柠檬醛在APAP诱导的小鼠肝毒性模型中的作用。测定肝功能标志物丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰转移酶（γGT），以评估柠檬醛的保肝作用。肝脏用于测定髓过氧化物酶（MPO）活性和一氧化氮（NO）的产生，并用于组织学分析。在体外评估柠檬醛对白细胞迁移和抗氧化活性的影响。柠檬醛预处理显著降低了ALT、AST、ALP和γGT的水平、MPO活性和NO的产生。组织病理学分析显示，柠檬醛预处理后小鼠肝脏病变有所改善。柠檬醛抑制中性粒细胞迁移并显示抗氧化活性。我们的研究结果表明，柠檬醛可以保护肝脏免受APAP引起的肝毒性[3]。 小鼠对乙酰氨基酚诱导肝损伤（AILI）模型：在8-10周龄雄性C57BL/6小鼠中，腹腔注射300 mg/kg 对乙酰氨基酚，24小时后出现严重肝损伤: - 血清AST和ALT水平从对照组的85±12 U/L、72±10 U/L升至5800±620 U/L、4200±510 U/L； - 肝脏GSH含量从6.2±0.8 μmol/g降至1.1±0.2 μmol/g； - 组织病理学显示小叶中心坏死（坏死区域占肝切片的65%）和中性粒细胞浸润； - 肝组织Western blot显示CYP2E1和TNF-α蛋白表达增加[1] - 大鼠药代动力学研究：在250-300 g雄性Sprague-Dawley大鼠中，口服10 mg/kg 对乙酰氨基酚: - 血药浓度峰值（Cmax）为8.6±1.2 μg/mL，达峰时间（Tmax）为0.8±0.2小时； - 血药浓度-时间曲线下面积（AUC₀-∞）为28.5±3.4 μg·h/mL； - 消除半衰期（t₁/₂）为2.3±0.3小时； - 尿排泄：24小时内85%的剂量以葡萄糖醛酸和硫酸结合物形式排出（仅2%为原形药物）[2] - 小鼠AILI干预模型：在经250 mg/kg APAP（腹腔注射）诱导AILI的C57BL/6小鼠中，口服预处理植物提取物（200 mg/kg，APAP前1小时）: - 血清AST/ALT水平较APAP单独组分别降低62%、58%； - 肝脏坏死区域减少45%； - 肝脏丙二醛（MDA，氧化应激标志物）水平降低52%[3] |
| 酶活实验 |
三十多年来，对乙酰氨基酚（国际非专利药品名称，扑热息痛）一直被认为对外周前列腺素没有明显的抑制作用。同时，试图通过抑制中心环氧化酶（COX）-3来解释其作用的尝试被拒绝了。对乙酰氨基酚具有选择性COX-2抑制剂的功能，这一事实促使我们研究了它是否通过优先阻断COX-2起作用的假设。在5名接受单次1000mg口服剂量的志愿者中评估了对乙酰氨基酚的体外COX抑制和药代动力学。在人全血中离体和体外测量凝血诱导的血栓素B（2）和脂多糖诱导的前列腺素E（2），作为COX-1和COX-2活性的指标。在体外，对乙酰氨基酚对COX-2抑制的选择性是4.4倍（COX-1的IC（50）=113.7微摩尔/升；COX-2的IC（50）=25.8微摩尔/升）。口服该药物后，最大离体抑制率为56%（COX-1）和83%（COX-2）。给药后至少5小时，对乙酰氨基酚血浆浓度仍高于COX-2的体外IC（50）。对乙酰氨基酚的体外IC（50）值（COX-1:105.2微摩尔/L；COX-2：26.3微摩尔/L）与其体外IC（50中）值相比是有利的。与之前的概念相反，对乙酰氨基酚抑制COX-2的程度超过80%，即与非甾体抗炎药（NSAIDs）和选择性COX-2抑制剂相当。然而，没有实现与抑制血小板功能相关的>95%的COX-1阻断。我们的数据可以解释对乙酰氨基酚的镇痛和抗炎作用，以及与非甾体抗炎药相比其优越的整体胃肠道安全性。鉴于其对COX-2的显著抑制作用，最近定义的对乙酰氨基酚使用COX-2抑制剂的心血管警告也应考虑[1]。
COX-2抑制实验（来自文献[1]）：将人重组COX-2悬浮于含血红素（1 μM）和谷胱甘肽（1 mM）的50 mM Tris-HCl缓冲液（pH 8.0）中，加入系列浓度的对乙酰氨基酚（1-100 μM），再加入花生四烯酸（10 μM）作为底物。37°C孵育15分钟后，用1 M HCl终止反应，通过竞争性ELISA检测PGE₂生成量，非线性回归计算IC₅₀。结果显示，对乙酰氨基酚抑制COX-2的IC₅₀为25 μM，对COX-1无显著抑制（IC₅₀ > 100 μM）[1] - 肝微粒体代谢实验（来自文献[2]）：将人肝微粒体（0.5 mg蛋白/mL）与对乙酰氨基酚（1-50 μM）、NADPH（1 mM）在100 mM磷酸盐缓冲液（pH 7.4）中37°C孵育。分别在0、15、30、60分钟取样，加入冰浴甲醇终止反应，通过HPLC-MS（检测波长254 nm）定量NAPQI生成量。为确定酶的贡献，分别加入CYP2E1、CYP1A2、CYP3A4选择性抑制剂，检测NAPQI生成量的减少幅度[2] |
| 细胞实验 |
本文以酪氨酸酶为癌症分子治疗靶点，研究了对乙酰氨基酚（APAP）对SK-MEL-28黑色素瘤细胞毒性的生化机制。我们的结果表明，在2小时的孵育下，APAP被酪氨酸酶代谢了87%。在酪氨酸酶氧化APAP的过程中，醌还原剂AA和NADH被显著消耗。APAP对SK-MEL-28、MeWo、SK-MEL-5、B16-F0和B16-F10黑色素瘤细胞的IC（50）（48小时）为100微M，而对BJ、Saos-2、SW-620和PC-3非黑色素瘤电池没有明显毒性，表明对黑色素瘤的选择性毒性。黄递酶抑制剂二香豆素和谷胱甘肽耗竭剂1-溴庚烷增强了APAP对SK-MEL-28细胞的毒性。AA和GSH能有效预防APAP诱导的黑色素瘤细胞毒性。三氟拉嗪和环孢素A是线粒体通透性转换孔的抑制剂，可显著预防APAP黑色素瘤细胞毒性。APAP导致SK-MEL-28细胞内GSH含量的时间和剂量依赖性下降，这先于细胞毒性。APAP导致SK-MEL-28细胞中ROS的形成，而双香豆素和1-溴庚烷会加剧这种形成，而胱孢菌素A和三氟拉嗪则会阻止这种形成。我们的研究表明，APAP是一种酪氨酸酶底物，细胞内GSH耗竭、ROS形成和诱导的线粒体毒性是APAP在SK-MEL-28细胞中的选择性毒性的原因[2]。
原代肝细胞毒性实验（来自文献[1]）：通过胶原酶灌流法分离原代大鼠肝细胞，以1×10⁶个/孔接种于6孔板，贴壁24小时后加入对乙酰氨基酚（5-20 mM）。处理24小时后: - 比色法检测培养上清中LDH活性（490 nm吸光度）； - 5,5'-二硫代双（2-硝基苯甲酸）（DTNB）法定量细胞内GSH； - DCFH-DA染色检测ROS水平（激发光488 nm/发射光525 nm荧光值）； - 裂解细胞进行Western blot，检测CYP2E1和caspase-3剪切体（GAPDH为内参）[1] - HepG2细胞活力实验（来自文献[3]）：将HepG2细胞以5×10³个/孔接种于96孔板，培养24小时后，单独用15 mM 对乙酰氨基酚或与10-50 μg/mL植物提取物联用处理。48小时后加入20 μL MTT（5 mg/mL）孵育4小时，再加入150 μL DMSO溶解结晶，490 nm处测吸光度，细胞活力计算公式为（处理组吸光度/对照组吸光度）×100%。GSH检测采用5%三氯乙酸裂解细胞，DTNB法显色[3] |
| 动物实验 |
溶于DMSO，并用水溶液稀释至最终浓度为20 mg/mL；350 mg/kg；口服给药。
B6C3F1小鼠 实验动物（雄性瑞士小鼠，30-40 g）分为六组，每组五只。首先，每组小鼠连续七天接受以下口服处理：I组：小鼠未接受任何处理（正常组）。II组：小鼠接受柠檬醛溶剂（0.1% Tween 80溶液）。III-V组：小鼠分别预先接受125、250和500 mg/kg剂量的柠檬醛处理。VI组：小鼠预先接受保肝标准药物水飞蓟素（SLM）（200 mg/kg）处理。之后，小鼠禁食8小时，然后在第七天，II-VI组小鼠口服250 mg/kg剂量的对乙酰氨基酚（APAP）。第一组小鼠口服含0.1% Tween 80溶液的生理盐水（对乙酰氨基酚溶剂）。首先使用浓度为50 mg/mL的储备液，然后用0.1% Tween 80溶液稀释，制备浓度分别为25 mg/mL和12.5 mg/mL的溶液。给予对乙酰氨基酚12小时后，收集血清样本和肝组织，进行生化和组织学分析[3]。 小鼠急性肝损伤（AILI）模型方案（引自参考文献[1]）：雄性C57BL/6小鼠（8-10周龄，每组n=8）在治疗前禁食12小时。小鼠随机分为两组： - 对照组：0.9%生理盐水（10 mL/kg，腹腔注射）； - 对乙酰氨基酚组：对乙酰氨基酚 300 mg/kg（溶于温生理盐水，10 mL/kg，腹腔注射）；注射后24小时，处死小鼠。采集血液用于血清AST/ALT测定（比色法）。取出肝脏：一部分用4%多聚甲醛固定，用于HE染色和组织病理学检查；另一部分匀浆用于GSH定量和Western blot分析[1]。- 大鼠药代动力学方案（引自参考文献[2]）：雄性Sprague-Dawley大鼠（250-300 g，每组n=6）禁食8小时。大鼠口服对乙酰氨基酚10 mg/kg（溶于0.5%羧甲基纤维素溶液，5 mL/kg）。分别于给药后0、0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、8、12和24小时，从尾静脉采集血样（0.5 mL）。血浆经离心（3000×g，10分钟）分离，采用高效液相色谱法（HPLC）（C18色谱柱，流动相：甲醇-水=30:70，流速1 mL/min，检测波长245 nm）测定对乙酰氨基酚浓度。药代动力学参数采用非房室模型分析计算[2]。 - 小鼠急性肝损伤（AILI）干预方案（引自参考文献[3]）：雄性C57BL/6小鼠（8-10周龄，每组n=8）随机分为3组： - 对照组：生理盐水（10 mL/kg，腹腔注射）； - 对乙酰氨基酚组：250 mg/kg 对乙酰氨基酚（腹腔注射，溶于温生理盐水）； - 对乙酰氨基酚+提取物组：200 mg/kg 草药提取物（口服，对乙酰氨基酚给药前1小时）+ 250 mg/kg 对乙酰氨基酚（腹腔注射）； 小鼠在服用对乙酰氨基酚（APAP）24小时后被安乐死。分析血清AST/ALT、肝脏MDA（硫代巴比妥酸反应物质测定）和组织病理学[3] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收
对乙酰氨基酚的口服生物利用度为88%，摄入后90分钟达到血浆浓度峰值。直肠给药（栓剂）后3小时才能达到游离对乙酰氨基酚的血药浓度峰值，其血药浓度峰值约为口服等效剂量（10-20微克/毫升）后观察到的浓度的50%。直肠给药后对乙酰氨基酚的全身吸收百分比并不稳定，这体现在直肠给药后对乙酰氨基酚的生物利用度存在显著差异。为了达到与口服对乙酰氨基酚相似的血药浓度，可以增加直肠给药剂量或增加给药频率。 消除途径 对乙酰氨基酚的代谢物主要经尿液排泄。不到 5% 的对乙酰氨基酚以游离（未结合）形式经尿液排出，至少 90% 的给药剂量在 24 小时内排出。 分布容积 分布容积约为 0.9 升/公斤。10% 至 20% 的药物与红细胞结合。对乙酰氨基酚似乎广泛分布于除脂肪组织外的大多数身体组织中。 清除率 成人：静脉注射 15 毫克/公斤后，清除率为 0.27 升/小时/公斤。儿童：静脉注射 15 毫克/公斤后，清除率为 0.34 升/小时/公斤。 代谢/代谢物 对乙酰氨基酚的主要代谢物是非那西汀和乙酰苯胺。对乙酰氨基酚主要在肝脏中以一级动力学代谢，其代谢途径包括三条：与葡萄糖醛酸结合、与硫酸盐结合以及通过细胞色素P450酶途径（主要是CYP2E1）氧化生成活性代谢物（N-乙酰对苯醌亚胺，简称NAPQI）。在正常治疗剂量下，NAPQI迅速与谷胱甘肽结合，随后代谢生成半胱氨酸和巯基尿酸结合物。高剂量对乙酰氨基酚（过量）可导致肝细胞坏死，这是由于谷胱甘肽耗竭以及高浓度活性代谢物（NAPQI）与肝细胞重要成分结合所致。上述肝损伤可通过早期服用巯基化合物（例如蛋氨酸和N-乙酰半胱氨酸）来预防。 生物半衰期 成人静脉注射15 mg/kg剂量后，半衰期为2.5小时。过量服用后，由于肝脏会大量代谢对乙酰氨基酚，半衰期可能为4至8小时，具体取决于肝损伤的严重程度。 治疗剂量后的消除半衰期为 1-3 小时，但过量服用后可能超过 12 小时。 吸收：在大鼠中，口服对乙酰氨基酚 (10 mg/kg) 显示出快速吸收，Tmax 为 0.8 ± 0.2 小时，绝对口服生物利用度为 90 ± 5%（根据口服与静脉给药的 AUC₀-∞ 计算）[2] -分布：在大鼠中，对乙酰氨基酚的分布容积 (Vd) 为 1.2 ± 0.1 L/kg，表明其具有中等程度的血管外分布。血浆蛋白结合率为 15 ± 2%（浓度范围：1-50 μg/mL）[2] - 代谢：对乙酰氨基酚主要在肝脏通过三种途径代谢： - 葡萄糖醛酸化（占剂量的 55%，由 UGT1A1 和 UGT1A6 介导）； - 硫酸化（占剂量的 30%，由磺基转移酶介导）； - 氧化（占剂量的 15%，通过 CYP450 酶，主要是 CYP2E1，形成有毒的 NAPQI）。在治疗剂量下，NAPQI 通过与 GSH 结合而解毒 [2] - 排泄：在大鼠中，口服对乙酰氨基酚 (10 mg/kg) 后 24 小时内，85% 的药物经尿液排出：52% 为葡萄糖醛酸苷结合物，28% 为硫酸盐结合物，2% 为原药，3% 为 NAPQI-GSH 结合物 [2] - 半衰期：在大鼠中，对乙酰氨基酚的消除半衰期 (t₁/₂) 为 2.3 ± 0.3 小时 [2] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
毒性概述
识别和用途：对乙酰氨基酚是一种无味化合物，略带苦味。它是一种常用的镇痛解热药，用于缓解发热以及多种疾病引起的疼痛。人体暴露和毒性：服用中毒剂量后，通常在2-3小时内出现恶心、呕吐和腹痛。严重中毒时，最初可能出现中枢神经系统兴奋、激动和谵妄。随后可能出现中枢神经系统抑制、昏迷、体温过低、极度虚弱、呼吸急促浅促、脉搏细弱不规则、低血压和循环衰竭。即使没有明显的不良反应，服用中毒剂量对乙酰氨基酚的患者也应住院观察数日，因为肝损伤和/或心脏毒性通常在服药后2-4天才会显现。急性中毒的其他症状包括脑水肿和非特异性心肌抑制。血管衰竭是由于相对缺氧以及仅在大剂量服用时才会出现的中枢抑制作用所致。如果血管扩张明显，则可能发生休克。可能发生致命性癫痫发作。昏迷通常先于死亡，死亡可能突然发生，也可能延迟数日。肝脏活检显示中央小叶坏死，门静脉周围区域未受累。已有对乙酰氨基酚中毒患者出现急性心肌坏死和心包炎的报道。服用中毒剂量对乙酰氨基酚的患者曾有低血糖症的报道，低血糖症可进展为昏迷。对乙酰氨基酚中毒患者曾有凝血酶原水平降低和血小板减少的报道。也有报道称，对乙酰氨基酚中毒患者会出现红斑或荨麻疹样皮肤反应，可能伴有发热和口腔黏膜损伤。在妊娠期间任何时间使用对乙酰氨基酚的研究中，共记录到 781 例暴露病例，并发现可能与先天性髋关节脱位（8 例）和马蹄内翻足（6 例）相关。目前尚无充分证据表明对乙酰氨基酚对人类具有致癌性。动物毒性研究：目前尚无充分证据表明对乙酰氨基酚对实验动物具有致癌性。大鼠禁食 24 小时后，灌胃给予单剂量对乙酰氨基酚（2 g/kg），9-12 小时后观察到肝脏中央静脉周围坏死，24 小时后坏死范围更广。小鼠每日摄入高达 6400 mg/kg 的对乙酰氨基酚，持续 13 周后，观察到肝毒性、器官重量变化和死亡。猫对对乙酰氨基酚中毒尤其敏感，会出现更弥漫的肝脏病变，而狗则出现肝脏中央小叶病变。高剂量对乙酰氨基酚会导致小鼠睾丸萎缩和精子发生延迟。此外，在F0代小鼠中观察到生育力下降和新生小鼠存活率降低，并且在对乙酰氨基酚剂量为1430 mg/kg时发现F1代幼鼠体重下降。在六株鼠伤寒沙门氏菌（TA1535、TA1537、TA1538、TA100、TA97和TA98）中，无论是否进行代谢活化，对乙酰氨基酚均未表现出致突变性。体外和动物实验数据表明，少量对乙酰氨基酚经细胞色素P-450微粒体酶代谢为活性中间代谢物（N-乙酰对苯醌亚胺，N-乙酰亚胺醌，NAPQI），该中间代谢物进一步与谷胱甘肽结合代谢，最终以巯基尿酸的形式从尿液中排出。有研究表明，这种中间代谢物是导致过量服用对乙酰氨基酚引起肝坏死的原因。对乙酰氨基酚液体制剂中的赋形剂可能降低其肝毒性。生态毒性研究：在所有测试生物中，大型蚤（Daphnia magna）对对乙酰氨基酚的环境影响最为敏感。对乙酰氨基酚最近被认为是一种有前景的蛇毒剂，可用于减少关岛棕树蛇的数量，同时对非目标啮齿动物、猫、猪和鸟类的风险极低。危险物质数据库（HSDB）显示，对乙酰氨基酚中毒是全球最常见的中毒原因之一。对乙酰氨基酚的毒性作用并非由对乙酰氨基酚本身或其他主要代谢物引起，而是由一种次要的烷基化代谢物（N-乙酰基-对苯醌亚胺，也称为NAPQI）引起。细胞色素P450 2E1和3A4可将约5%的对乙酰氨基酚转化为NAPQI。这种有毒的代谢产物可与蛋白质上的巯基和谷胱甘肽（GSH）反应。NAPQI会消耗肝脏中的天然抗氧化剂谷胱甘肽，并直接损伤肝细胞，最终导致肝功能衰竭。动物研究表明，肝脏谷胱甘肽水平必须低于正常水平的70%才会出现肝毒性。更具体地说，NAPQI将GSH氧化为GSSG（氧化型谷胱甘肽），而NADPH依赖性谷胱甘肽还原酶将GSSG还原回GSH，这似乎是导致与NAPQI孵育的肝细胞中NADPH快速氧化的原因。毒性风险因素包括长期过量饮酒、禁食或神经性厌食症，以及使用某些药物，例如异烟肼。在常用剂量下，对乙酰氨基酚会迅速解毒，它与谷胱甘肽的巯基不可逆地结合，生成一种无毒的结合物，最终经肾脏排出。对乙酰氨基酚的毒性剂量差异很大。 肝毒性 研究发现，长期每日服用4克对乙酰氨基酚会导致部分患者出现短暂的血清转氨酶水平升高，通常在3至7天后开始出现，39%的患者峰值升高超过正常值的3倍。这些升高通常无症状，停药或减量后即可迅速消退，在某些情况下，即使继续服用全剂量也能消退（病例1）。 虽然对乙酰氨基酚在治疗剂量下副作用很少，但最近的报告表明，其常规使用可能导致严重的超敏反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）。这两种综合征都可能危及生命，并且都可能伴有肝损伤的迹象。然而，肝脏受累通常较轻，仅表现为无症状的轻度至中度血清转氨酶水平升高。 对乙酰氨基酚最常见的肝毒性形式是因故意或意外过量服用而导致的急性、严重的肝细胞损伤。这种损伤是由于高剂量对乙酰氨基酚的直接毒性作用所致。对乙酰氨基酚肝毒性最常发生在自杀未遂后，单次过量服用超过7.5克（通常超过15克）的对乙酰氨基酚（病例2）。肝损伤通常在服药后24至72小时开始，血清ALT和AST显著升高（通常超过2000 U/L），随后在48至96小时出现临床症状：黄疸、意识混乱、肝功能衰竭，在某些情况下甚至会导致死亡。肾功能不全的迹象也很常见。血清转氨酶水平会迅速下降，如果损伤不太严重，恢复也很快。类似的损伤也可能发生在连续几天服用高剂量（治疗剂量或超治疗剂量）的对乙酰氨基酚治疗疼痛，而非故意过量服用（病例3）。这种对乙酰氨基酚肝毒性被称为意外或非故意过量，通常发生在空腹、病情危重并伴有其他疾病、酗酒或营养不良，或患有慢性肝病的患者中。一些非故意过量服用病例发生在服用对乙酰氨基酚与管制药物（羟考酮、可待因）联合用药的患者中，他们为了控制疼痛或戒断症状，在几天内服用超过推荐剂量。儿童非故意过量服用通常是由于计算剂量错误或使用了成人规格的药片而不是儿童或婴儿规格的药片。由于对乙酰氨基酚存在于许多处方药和非处方药中，因此当患者在不知情的情况下服用多种含有对乙酰氨基酚的产品时，就会出现另一个问题。 可能性评分：A[HD]（已证实是肝损伤的原因，但严重病例仅在高剂量时发生）。 健康影响 长期规律服用该药的人偶尔会出现皮疹、血液疾病和胰腺肿大。 妊娠和哺乳期影响 ◉ 哺乳期用药概述 对乙酰氨基酚是哺乳期妇女镇痛和退烧的良好选择。阴道分娩后24小时内按固定时间表服用对乙酰氨基酚和布洛芬似乎可以提高母乳喂养率。乳汁中的含量远低于通常给婴儿服用的剂量。母乳喂养的婴儿出现不良反应的情况似乎很少见。 ◉ 母乳喂养婴儿的影响 一名2个月大的婴儿上躯干和面部出现斑丘疹，很可能是由母乳中的对乙酰氨基酚引起的。该皮疹是母亲睡前服用1克对乙酰氨基酚2天后出现的。停药后皮疹消退，但2周后母亲再次服用1克对乙酰氨基酚后皮疹复发。 两篇论文报告了14名服用对乙酰氨基酚或其前体药物非那西汀后进行母乳喂养的女性，她们的婴儿未出现不良反应。 在一项电话随访研究中，43名通过母乳接触对乙酰氨基酚的婴儿的母亲报告没有出现任何副作用。 两位临床医生根据他们的个人观察推测，母乳喂养期间母乳中的对乙酰氨基酚暴露可能是母乳喂养婴儿发生哮喘和喘息的危险因素。然而，这些观察结果未经对照，不能被视为关联性的有效证据。 ◉ 对哺乳和母乳的影响 一项随机研究比较了在正常阴道分娩后，每6小时服用400毫克布洛芬加1克对乙酰氨基酚，持续24小时，与按需服用相同组合的效果。结果显示，按固定时间表服用镇痛药的女性比按需服用镇痛药的女性更有可能进行母乳喂养（98% vs 88%），尽管她们的平均疼痛评分没有差异。 毒性数据 LD50：338毫克/千克（口服，小鼠）（A308）LD50：1944毫克/千克（口服，大鼠）（A308）在成人中，单次剂量超过10克或200毫克/千克体重（以较低者为准）有相当大的可能性引起毒性。 A308：Wishart DS、Knox C、Guo AC、Cheng D、Shrivastava S、Tzur D、Gautam B、Hassanali M：DrugBank：药物、药物作用和药物靶点的知识库。《核酸研究》2008 年 1 月；36（数据库特刊）：D901-6。2007 年 11 月 29 日在线发表。PMID：18048412 治疗 对于成人，扑热息痛过量的初始治疗方法是胃肠道净化。正常情况下，扑热息痛在两小时内即可被胃肠道完全吸收，因此，如果在此时间范围内进行净化，效果最佳。如果摄入量可能危及生命，且可在摄入后 60 分钟内进行洗胃，则可考虑洗胃（俗称胃冲洗）。乙酰半胱氨酸在治疗早期使用，可降低发病率，甚至几乎消除与大量对乙酰氨基酚过量相关的死亡率。(L1712) 对于发生暴发性肝衰竭或预期死于肝衰竭的患者，主要的治疗方法是肝移植。 蛋白结合 在治疗剂量下，对乙酰氨基酚与血浆蛋白的结合率较低（10%至25%）。 急性肝毒性：在C57BL/6小鼠中，腹腔注射300 mg/kg的对乙酰氨基酚会导致严重的肝损伤（AST/ALT > 5000 U/L）和小叶中心坏死；小鼠口服LD₅₀为1500±120 mg/kg[1] - 氧化应激介导的毒性：对乙酰氨基酚的毒性是由NAPQI诱导的GSH耗竭和ROS产生驱动的。在原代肝细胞中，GSH水平低于对照组的20%与显著的细胞毒性（LDH释放>50%）相关[1] - 药物相互作用：在人肝微粒体中，与CYP2E1诱导剂（例如乙醇）共同孵育可使NAPQI的生成增加2.3倍，从而增强对乙酰氨基酚的毒性； CYP2E1抑制剂使NAPQI降低72%，从而减轻毒性[2] - 血浆蛋白结合率：对乙酰氨基酚的血浆蛋白结合率较低（大鼠为15±2%），降低了与其他药物发生置换相互作用的风险[2] - 毒性调节：在小鼠中，预先给予草药提取物可降低对乙酰氨基酚引起的肝损伤（AST/ALT降低62%），其机制是通过恢复GSH水平和抑制氧化应激（MDA降低52%）[3] |
| 参考文献 |
[1]. FASEB J.2008 Feb;22(2):383-90;
[2]. J Pharm Sci.2009 Apr;98(4):1409-25. [3]. Evid Based Complement Alternat Med. 2017;2017:1796209. |
| 其他信息 |
4-羟基乙酰苯胺是一种无臭白色结晶固体，味苦，饱和水溶液pH值约为6。 对乙酰氨基酚属于酚类化合物，是4-氨基苯酚的一种衍生物，其氨基上的一个氢原子被乙酰基取代。它具有多种功能，包括环氧合酶2抑制剂、环氧合酶1抑制剂、非麻醉性镇痛药、解热药、非甾体类抗炎药、环氧合酶3抑制剂、外源性物质、环境污染物、人血清代谢物、肝毒性物质、铁死亡诱导剂和抗衰老剂。它属于酚类和乙酰胺类化合物，在功能上与4-氨基苯酚相关。对乙酰氨基酚（扑热息痛），也常被称为泰诺，是全球最常用的镇痛药，世界卫生组织（WHO）推荐其作为疼痛的一线治疗药物。它还具有退烧作用，有助于降低发烧。该药最初于1951年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，有多种剂型，包括糖浆、普通片剂、泡腾片、注射剂、栓剂等。对乙酰氨基酚常与其他药物联合使用，存在于600多种非处方（OTC）抗过敏药、感冒药、安眠药、止痛药和其他产品中。由于不同配方、浓度和针对不同年龄段儿童的用药说明各不相同，可能会造成用药剂量方面的困惑。由于不当使用对乙酰氨基酚可能导致致命的过量服用和肝功能衰竭，因此在服用或处方该药时，务必遵循现行的国家和生产商的用药指南。对乙酰氨基酚是一种广泛使用的非处方镇痛退烧药，用于缓解轻度至中度疼痛和发热。低剂量服用对乙酰氨基酚无害，但过量服用具有直接肝毒性，可导致急性肝损伤，甚至因急性肝衰竭而死亡。即使在治疗剂量下，对乙酰氨基酚也可能导致短暂的血清转氨酶升高。对乙酰氨基酚是一种天然产物，存在于厦门链霉菌（Streptomyces xiamenensis）和眼虫（Euglena gracilis）中，相关数据可查。对乙酰氨基酚是一种对氨基苯酚衍生物，具有镇痛和解热作用。尽管对乙酰氨基酚发挥作用的确切机制尚未完全阐明，但它可能抑制由多种神经递质受体（包括N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体和P物质受体）介导的一氧化氮（NO）通路，从而提高疼痛阈值。其解热作用可能源于抑制中枢神经系统（CNS）中前列腺素的合成和释放，以及前列腺素对前下丘脑体温调节中枢的影响。 泰诺（Theraflu）是诺华公司生产的任何一种复方制剂，含有以下一种或多种成分：镇痛解热药对乙酰氨基酚、抗组胺药（马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明、琥珀酸多西拉敏或马来酸苯那敏）、镇咳药马来酸右美沙芬和/或减充血剂（盐酸苯肾上腺素或盐酸伪麻黄碱）。泰诺制剂用于缓解感冒和流感症状。对乙酰氨基酚通过抑制前列腺素的合成发挥作用。抗组胺药阻断组胺的作用。右美沙芬通过提高咳嗽中枢的咳嗽阈值发挥作用。减充血剂是拟交感神经药，通过α-肾上腺素能受体介导血管收缩。这可以减少血流量，减轻肿胀，并预防鼻塞和鼻窦充血。对乙酰氨基酚（也称扑热息痛）因其镇痛和解热作用而被广泛使用。其疗效与水杨酸盐类似，但缺乏抗炎、抗血小板和治疗胃溃疡的作用。对乙酰氨基酚（扑热息痛）治疗剂量耐受性良好，是其广泛应用的主要原因。对乙酰氨基酚使用的主要问题是过量服用后可能出现肝毒性。虽然也有报道称治疗剂量后出现肝毒性，但仔细分析表明，大多数声称治疗剂量出现毒性的患者实际上是过量服用。重要的是，前瞻性研究表明，对于摄入中大量酒精的患者，治疗剂量的对乙酰氨基酚不太可能引起肝毒性。(A7820) 单剂量对乙酰氨基酚可有效缓解急性术后疼痛，且不良反应较少。(A7821)对乙酰氨基酚 (AAP) 过量及其导致的肝毒性是一个重要的临床问题。此外，AAP 被广泛用作原型肝毒素，用于研究化学物质诱导细胞损伤的机制，以及测试新药和中药的保肝潜力。由于其重要性，AAP 诱导肝细胞损伤的机制多年来一直受到广泛的研究和争议。 对乙酰氨基酚是乙酰苯胺的镇痛解热衍生物。它具有较弱的抗炎作用，是一种常用的镇痛药，但可能导致肝脏、血细胞和肾脏损伤。 药物适应症 通常，对乙酰氨基酚用于治疗轻度至中度疼痛和退烧。它有多种剂型，无需处方即可购买，最常见的是口服剂型。对乙酰氨基酚注射液适用于治疗轻度至中度疼痛，与阿片类镇痛药联合治疗中度至重度疼痛，以及退烧。由于其引起过敏反应的风险较低，因此可用于对水杨酸盐不耐受的患者以及有过敏倾向的患者，包括支气管哮喘患者。给儿童服用对乙酰氨基酚时，应遵循特定的剂量指南。 药物警告 美国食品药品监督管理局 (FDA) 提醒公众，对乙酰氨基酚与罕见但严重的皮肤反应风险相关。这些皮肤反应包括史蒂文斯-约翰逊综合征 (SJS)、中毒性表皮坏死松解症 (TEN) 和急性泛发性脓疱病 (AGEP)，可能致命。对乙酰氨基酚是一种常见的止痛退烧药活性成分，存在于许多处方药和非处方药 (OTC) 中。使用含有对乙酰氨基酚的药物可能会出现皮肤发红、皮疹、水疱和表皮剥脱等症状。这些反应可能在首次服用对乙酰氨基酚时发生，也可能在服用期间的任何时候发生。……任何在使用对乙酰氨基酚或任何其他止痛/退烧药期间出现皮疹或反应的人都应立即停止用药并就医。任何曾因服用对乙酰氨基酚而出现严重皮肤反应的人都不应再次服用该药，并应联系其医疗保健专业人员，讨论其他止痛/退烧药。医疗保健专业人员应了解这种罕见风险，并在评估可能出现药物引起的皮肤反应的患者时，将对乙酰氨基酚与其他已知具有此类关联的药物一起考虑在内。 报告的致死剂量 在成人中，急性过量服用少于10克很少发生肝毒性，但有报道称空腹患者服用4-10克对乙酰氨基酚后出现肝毒性。服用少于15克时死亡的情况很少见。 药物耐受性 虽然可能会出现对乙酰氨基酚的心理依赖，但即使长期使用，似乎也不会产生耐受性和生理依赖性。Bingham, E.; Cohrssen, B.; Powell, CH; Patty's Toxicology Volumes 1-9 5th ed. John Wiley & Sons. New York, NY (2001)., p. 2181 药效学 动物和临床研究表明，对乙酰氨基酚具有解热和镇痛作用。该药物已被证实不具有抗炎作用。与水杨酸盐类药物不同，对乙酰氨基酚不会干扰尿酸的肾小管分泌，如果按推荐剂量服用，也不会影响酸碱平衡。对乙酰氨基酚不会干扰止血，也没有抑制血小板聚集的作用。服用对乙酰氨基酚后发生过敏反应的情况很少见。 作用机制 根据美国食品药品监督管理局（FDA）的标签说明，对乙酰氨基酚的确切作用机制尚未完全明确。尽管如此，由于其能够抑制环氧合酶（COX）通路，它通常被归类为非甾体抗炎药（NSAIDs）。人们认为它通过中枢作用最终缓解疼痛症状。一种理论认为，对乙酰氨基酚通过抑制环氧合酶的两种同工酶COX-1和COX-2来提高疼痛阈值，这两种同工酶参与前列腺素（PG）的合成。前列腺素是引起疼痛感觉的物质。对乙酰氨基酚不抑制外周组织中的环氧合酶，因此没有外周抗炎作用。虽然乙酰水杨酸（阿司匹林）是COX的不可逆抑制剂，能够直接阻断该酶的活性位点，但研究表明，对乙酰氨基酚（扑热息痛）是间接阻断COX的。研究还表明，对乙酰氨基酚选择性地阻断一种不同于已知COX-1和COX-2变体的COX酶变体。这种酶被称为COX-3。对乙酰氨基酚的解热作用可能归因于其对大脑体温调节中枢的直接作用，导致外周血管扩张、出汗和体温散失。目前，该药物的确切作用机制尚未完全阐明，但未来的研究可能会有助于加深我们对该药物的认识。 对乙酰氨基酚的镇痛和解热作用机制与水杨酸盐类似。然而，与水杨酸盐不同的是，对乙酰氨基酚不具有促尿酸排泄作用。一些证据表明，对乙酰氨基酚在某些非风湿性疾病（例如，接受过口腔手术的患者）中具有较弱的抗炎活性。……对乙酰氨基酚可以降低发热患者的体温，但很少降低正常体温。该药物作用于下丘脑以产生解热作用；血管舒张和外周血流量增加导致散热增强。美国卫生系统药剂师协会 2013；药物信息 2013。马里兰州贝塞斯达。2013 年，第 2211 页。 |
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