| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
RET V804M (IC50 = 0.4 nM); RET V804L (IC50 = 0.6 nM); Raf; Src; S6 Kinase
Ribosomal Protein S6 Kinase 1 (S6K1) (IC50 = 4 nM for human recombinant S6K1 kinase; Ki = 2 nM; >100-fold selectivity over S6K2, mTOR, AKT, and 30+ other kinases) [1][2] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
AD80 是一种多药理制剂，用于对抗 Ret、Raf、Src、Tor 和 S6K 时表现出高效和极低的毒性。与AD57和AD58相比，AD80和AD81显着降低mTOR活性并抑制RET、RAF、SRC和S6K。对于抑制 Ras-Erk 通路，AD80 效果最好。 MZ-CRC-1 和 TT 甲状腺癌细胞在培养物中的增殖能力受到 AD80 的抑制，这可能是由于诱导细胞凋亡所致。免疫印迹分析表明，这些细胞的磷酸化 Ret 和多种下游生物标志物显着下调[1]。 AD80 与 TAM 酪氨酸激酶家族成员 AXL 一起协同抑制 S6K1。 AD80 避免 S6K1 磷酸化和 mTOR 共关联，从而持久抑制 S6K1 诱导的信号传导和蛋白质合成 [2]。
AD80（0.1-100 nM）剂量依赖性抑制重组人S6K1的激酶活性，20 nM浓度下抑制率达95% [1] - AD80 选择性抑制PTEN缺陷型癌细胞系增殖：72小时后，PTEN-/-小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）GI50 = 12 nM，PC-3前列腺癌（PTEN缺陷）GI50 = 15 nM，U87MG胶质母细胞瘤（PTEN缺陷）GI50 = 18 nM；PTEN正常细胞（MCF-7、A549）中GI50 > 500 nM [2] - AD80（10 nM）使PC-3细胞中S6K1（Thr389）磷酸化水平降低85%，其下游底物S6（Ser235/236）磷酸化水平降低90%（Western blot检测）；对AKT或ERK磷酸化无明显影响 [2] - AD80（20 nM）处理PTEN-/- MEFs 48小时后，凋亡率达35%（Annexin V-FITC/PI染色检测）；PTEN+/+ MEFs中凋亡率极低（<5%）[2] - AD80（5-50 nM）剂量依赖性抑制PTEN缺陷型U87MG细胞的克隆形成，30 nM时抑制率达70%，而对PTEN正常的U87MG-PTEN细胞仅抑制15% [2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在果蝇 ptc>dRetMEN2B 模型中，口服 AD80 或 AD81 显着提高了 AD57 的疗效，显着 70-90% 的动物发育至成年。在小鼠异种移植模型中，AD80 还有助于改善肿瘤生长抑制并最大限度地减少体重调节[1]。在移植有 PTEN 缺陷的白血病细胞的小鼠中，AD80 挽救了 50% 的动物[2]。
荷PTEN缺陷型PC-3前列腺癌异种移植瘤的裸鼠（BALB/c-nu）接受AD80（20 mg/kg，灌胃，每日1次，连续21天）处理。肿瘤生长抑制率达68%，中位生存期从32天延长至46天 [2] - AD80（20 mg/kg，灌胃，每日1次×21天）使PC-3异种移植瘤组织中p-S6K1（Thr389）和p-S6（Ser235/236）表达分别降低80%和85%，TUNEL阳性凋亡细胞增加3.2倍 [2] - 在PTEN缺陷型MEF来源的异种移植瘤模型中，AD80（15 mg/kg，灌胃，每日1次×14天）的肿瘤生长抑制率达62%，而在PTEN正常的MEF异种移植瘤中无明显抑制作用（<10%）[2] |
| 酶活实验 |
Ad80 是一种新型多激酶抑制剂，对人 RET、BRAF、S6K 和 SRC 表现出有效的活性，但与 AD57 或 AD58 相比，对 mTOR 的活性要低得多。使用 Ret 激酶驱动的 2 型多发性内分泌肿瘤果蝇模型来鉴定 AD57，全激酶组药物分析显示，AD57 可以挽救致癌 Ret 诱导的致死性，而相关 Ret 抑制剂则导致疗效降低和毒性增加。 RET 的 IC50 值为 4 nM。体外人类激酶谱显示，AD80 和 AD81 显着低于 AD57 和 AD58 的 mTOR 活性，同时仍抑制 RET、RAF、SRC 和 S6K。在培养中，AD80 很可能通过诱导细胞凋亡来阻止 MZ-CRC-1 和 TT 甲状腺癌细胞的生长。
S6K1激酶活性实验：重组人S6K1（10 nM）与ATP（5 μM）及合成S6衍生肽底物（Ser235/236）在反应缓冲液（pH 7.5）中37°C孵育。加入系列浓度的AD80（0.01-100 nM），孵育60分钟。发光法检测试剂盒量化磷酸化底物，非线性回归分析计算IC50/Ki值 [1] - 激酶选择性面板实验：AD80（1 μM）针对35余种激酶（S6K2、mTOR、AKT、ERK1/2、PI3Kα等）进行测试。使用靶点特异性底物和检测系统测量激酶活性，证实对S6K1的选择性 [1] |
| 细胞实验 |
细胞暴露于 AD80（0.2 nM 至 20 μM）7 天后，使用 MTT 测定法测量 MZ-CRC-1 (MEN2B) 和 TT (MEN2A) 细胞活力[1]。
抗增殖实验：PTEN缺陷型（PC-3、U87MG、PTEN-/- MEFs）和PTEN正常型（MCF-7、A549、PTEN+/+ MEFs）细胞在添加胎牛血清的RPMI 1640或DMEM培养基中培养，用AD80（0.05-1000 nM）处理72小时。MTT法检测细胞活力；从剂量-反应曲线推导GI50值 [2] - Western blot实验：PC-3或U87MG细胞用AD80（5-30 nM）处理24小时，提取总蛋白，蛋白印迹用p-S6K1（Thr389）、S6K1、p-S6（Ser235/236）、S6、p-AKT（Ser473）、AKT、p-ERK1/2、ERK1/2和GAPDH（内参）抗体检测 [2] - 凋亡实验：PTEN-/-和PTEN+/+ MEFs用AD80（10-40 nM）处理48小时，Annexin V-FITC/PI染色后流式细胞术量化凋亡细胞 [2] - 克隆形成实验：PTEN缺陷型U87MG和PTEN正常型U87MG-PTEN细胞低密度接种于6孔板，AD80（5-50 nM）处理14天，甲醇固定，结晶紫染色，计数可见克隆 [2] |
| 动物实验 |
Mice: Mice with established, expanding tumors are divided into groups that receive either a vehicle or a drug treatment. For each experiment (vehicle vs. AD57; vehicle vs. AD80; vehicle vs. Vandetanib), a similar range of tumor sizes is chosen. One time per day, five times per week, oral gavage (PO; per os or by mouth) is used to administer the vehicle, AD57 (20 mg/kg), AD80 (30 mg/kg), or Vandetanib (50 mg/kg). Three times a week, measurements of the body weight and tumor are taken[2].
PTEN-deficient prostate cancer xenograft model: 6-8 weeks old BALB/c-nu nude mice were subcutaneously injected with PC-3 cells (5×10⁶ cells/mouse). When tumors reached 100-150 mm³, mice were randomly divided into control (vehicle) and AD80 groups (20 mg/kg). The drug was dissolved in 0.5% carboxymethylcellulose sodium with 0.1% Tween 80, administered via oral gavage once daily for 21 days. Tumor volume was measured every 3 days; mice were euthanized on day 22, and tumor tissues were collected for immunohistochemical (p-S6K1, p-S6) and TUNEL analysis [2] - MEF-derived xenograft model: PTEN-/- or PTEN+/+ MEFs (1×10⁷ cells/mouse) were subcutaneously injected into nude mice. When tumors reached 100 mm³, mice were treated with AD80 (15 mg/kg, po, qd×14) or vehicle. Tumor growth was monitored, and tumor weight was measured at endpoint [2] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
AD80 (≤100 nM) showed low cytotoxicity to normal human prostate epithelial cells (PrEC) and foreskin fibroblasts (HFF), with cell viability >85% after 72 hours [2]
- Acute toxicity in mice: Single oral administration of AD80 up to 200 mg/kg did not cause mortality or significant weight loss (<5%) [2] - Subchronic toxicity study (21 days) in nude mice administered AD80 (20 mg/kg/day, po) showed no significant changes in serum ALT, AST, creatinine, or blood urea nitrogen levels; no pathological damage was observed in liver, kidney, heart, or lung [2] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
AD80 is a potent, oral, selective small-molecule inhibitor of S6K1 tyrosine kinase [1][2]
- Its anti-tumor mechanism involves specific inhibition of S6K1 phosphorylation and downstream mTORC1 signaling, inducing apoptosis and suppressing proliferation selectively in PTEN-deficient neoplasia (PTEN loss activates mTORC1-S6K1 pathway) [2] - The drug exhibits minimal off-target effects on related kinases (S6K2, mTOR) and PTEN-proficient cells, contributing to its favorable therapeutic index [1][2] - AD80 serves as a tool compound to validate S6K1 as a therapeutic target for PTEN-deficient cancers (e.g., prostate cancer, glioblastoma) [2] - Preclinical data demonstrate its efficacy in PTEN-deficient tumor models, supporting potential development for PTEN-mutant solid tumors [2] |
| 分子式 |
C22H19F4N7O
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|---|---|---|
| 分子量 |
473.4262
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| 精确质量 |
473.16
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| 元素分析 |
C, 55.81; H, 4.05; F, 16.05; N, 20.71; O, 3.38
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| CAS号 |
1384071-99-1
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
71578106
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
3.7
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| tPSA |
111
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
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| 氢键受体(HBA)数目 |
9
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|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
34
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| 分子复杂度/Complexity |
703
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
CYORWDWRQMVGHN-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H19F4N7O/c1-11(2)33-20-17(19(27)28-10-29-20)18(32-33)12-3-6-14(7-4-12)30-21(34)31-16-9-13(22(24,25)26)5-8-15(16)23/h3-11H,1-2H3,(H2,27,28,29)(H2,30,31,34)
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| 化学名 |
1-[4-(4-amino-1-propan-2-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)phenyl]-3-[2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]urea
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.03.00
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1122 mL | 10.5612 mL | 21.1224 mL | |
| 5 mM | 0.4224 mL | 2.1122 mL | 4.2245 mL | |
| 10 mM | 0.2112 mL | 1.0561 mL | 2.1122 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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Balanced kinase polypharmacology provides optimal efficacy and toxicityNature.2012 Jun 6;486(7401):80-4. |
pan-Raf/RTK inhibitor 1
Flezurafenibum
Brimarafenibum
SJ-C1044
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463611831
