| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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描述：阿达罗汀 (ST-1926) 是一种合成的酚羟基类视黄醇，具有促凋亡活性，是一种非典型视黄醇，也是一种有前景的抗肿瘤药物，对白血病细胞具有选择性凋亡活性。该化合物的抗肿瘤活性与其诱导 DNA 双链断裂的能力有关。(Eur J Cancer. 2012 年 12 月 11 日。S0959-8049(12)00909-4。)
| 靶点 |
Adarotene (ST1926) is a novel retinoid-related molecule (RRM) and an analog of the prototype compound CD437. While its primary molecular target in myeloid leukemia cells is unknown, it is likely to have a conformation similar to that of the RARγ ligand-binding domain, as there is a strict correlation between the RARγ-transactivating and apoptotic activities of the RRM series [2].
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| 体外研究 (In Vitro) |
阿达罗汀的IC50值在0.1至0.3 µM之间，能够以剂量依赖的方式抑制多种人类肿瘤细胞系的生长。根据肿瘤细胞IGROV-1和DU145的不同情况，阿达罗汀可诱导细胞在细胞周期的G1/S期或S期停滞[1]。阿达罗汀对多种白血病和癌细胞，包括近期分离的原代培养的急性髓系白血病（AML）原始细胞，均表现出凋亡和细胞毒性作用。RARγ的配体结合域与ST1926在髓系白血病细胞中发挥凋亡作用的分子靶点相似。当细胞用α-阿达罗汀处理时，细胞内钙离子迅速积累[2]。
髓系白血病细胞的凋亡活性：ST1926可强效且快速地诱导多种髓系白血病细胞系凋亡，包括NB4（急性早幼粒细胞白血病）、HL-60和KG1细胞。其效力高于原型RRM CD437。在NB4细胞中，ST1926的凋亡EC50为0.2 μM（置信区间0.08-0.67），显著低于CD437（1.1 μM，置信区间0.82-1.51）。在NB4细胞中，ST1926的细胞毒性EC50为0.1 μM（置信区间0.05-0.19），显著低于CD437（0.9 μM，置信区间0.43-2.07）[2]。 结构-活性关系：我们测试了一系列ST1926同系物在NB4细胞中的凋亡活性。金刚烷基环、羟基或羧基的修饰显著降低了凋亡潜能。在分子中心引入杂环（例如ST2060、ST2062）可抑制凋亡活性。其中一种分子ST2065可作为拮抗剂，在摩尔过量使用时抑制ST1926诱导的细胞凋亡[2]。 基因表达谱分析：对用ST1926（0.2 μM，4小时）处理的NB4细胞进行微阵列分析显示，至少有184个基因表达下调，其中许多基因也受CD437的下调作用。大部分下调基因编码线粒体、核糖体和翻译相关蛋白。只有少数基因表达上调[2]。 MAP激酶激活：ST1926可诱导p38和JNK的磷酸化，但仅在完全诱导细胞凋亡的浓度（1 μM）下才会发生。在较低的诱导细胞凋亡浓度（0.2 μM）下，未观察到明显的磷酸化。抑制 p38 或 JNK 对 ST1926 诱导的细胞凋亡没有显著影响，表明这些激酶并非直接参与细胞死亡通路 [2]。 细胞内钙动员：ST1926 可立即引起 NB4 细胞胞质钙水平的剂量依赖性升高，且持续时间较长，从约 20 nM 升至 600-700 nM。这种钙动员作用与 RRM 系列药物的凋亡效力相关。其他凋亡诱导剂，如阿霉素、依托泊苷或芬瑞替尼，则未观察到此现象。拮抗剂ST2065、细胞内钙螯合剂BAPTA以及高浓度的二氢吡啶类钙通道阻滞剂（例如尼卡地平、硝苯地平）均可抑制该效应[2]。 钙来源：钙离子升高并非来自细胞外钙离子内流，因为即使在无钙培养基中也能观察到该现象，且不受镍或维拉帕米的影响。钙离子也并非来自内质网，因为SERCA抑制剂（毒胡萝卜素、TBHQ）无效。钙离子升高似乎主要源于线粒体钙离子重吸收的抑制，因为氧化磷酸化解偶联剂（抗霉素A/寡霉素、FCCP）可部分降低ST1926诱导的钙信号[2]。 在细胞凋亡中的作用：钙离子动员是细胞凋亡所必需的。二氢吡啶类药物尼卡地平（100 μM）和细胞内钙螯合剂BAPTA（50-100 μM）均能抑制ST1926诱导的钙离子升高和细胞凋亡。尼卡地平还能阻断ST1926诱导的caspase-3活化以及细胞色素c从线粒体释放到胞质溶胶中[2]。 耐药细胞系：对CD437具有选择性耐药性的NB4.437r细胞系也对ST1926诱导的细胞凋亡具有耐药性。然而，这些细胞在ST1926处理后仍表现出显著的钙离子升高，表明其耐药机制位于钙动员的下游[2]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在裸鼠中，口服阿达罗汀（15、20 mg/kg）可显著抑制人卵巢癌A2780/DX和人黑色素瘤MeWo细胞的肿瘤形成[1]。口服阿达罗汀（30、40 mg/kg）已被证实可显著且呈剂量依赖性地延长携带NB4细胞的SCID小鼠的寿命，且未观察到明显损害[2]。
小鼠模型中的抗白血病活性：在腹腔接种NB4人APL细胞的SCID小鼠中，腹腔注射ST1926（50 mg/kg，每周5次，持续3周）可显著延长中位生存期（55.5天 vs. 溶媒对照组的35.5天），使生存期延长56%。该效果与ATRA（40 mg/kg，生存期延长55%）相当。 ST1926 与 ATRA 联合用药显示出叠加效应（ILS 89%）[2]。 口服活性：ST1926 也具有口服活性。口服 30、40 和 50 mg/kg（每周 5 次，持续 3 周）可使小鼠存活率呈剂量依赖性增加（ILS 分别提高 21%、35% 和 44%），与载体对照组小鼠相比[2]。 |
| 细胞实验 |
细胞凋亡检测（DAPI染色）：细胞用甲醇固定，并用DAPI染色。在荧光显微镜下计数具有核碎裂形态特征的细胞百分比来确定凋亡指数（每个视野至少300个细胞核）[2]。
细胞凋亡检测（Annexin-V/PI流式细胞术）：根据制造商的说明，用Annexin-V-FLUOS和碘化丙啶（PI）对细胞进行染色。通过流式细胞术分析染色后的细胞，以定量活细胞（PI⁻/AX⁻）、凋亡细胞（PI⁻/AX⁺）、坏死细胞（PI⁺/AX⁻）和坏死/凋亡细胞（PI⁺/AX⁺）[2]。 Caspase-3活性检测：将细胞提取物与荧光肽底物DEVD-amc孵育。 Caspase-3 活化采用荧光法测定 [2]。 细胞活力：用曙红染色后测定细胞数量和活力 [2]。 Western blot 分析：使用针对细胞色素 c、肌动蛋白、ERK-1/2、JNK、p38 及其相应磷酸化形式的抗体对细胞提取物进行 Western blot 分析。对于细胞色素 c 释放研究，将细胞分离成线粒体和胞质组分 [2]。 JNK 激酶活性测定：从细胞提取物中免疫沉淀 JNK，并以 c-JUN 为底物测定其活性。通过 Western blot 检测磷酸化 c-JUN [2]。 基因芯片分析：从用载体、ST1926 (0.2 μM) 或 CD437 (1 μM) 处理 4 小时的 NB4 细胞中提取 Poly(A)+ RNA。合成³²P标记的cDNA探针，并将其与12K人ATLAS塑料滤膜杂交。使用ATLAS IMAGE 2.7软件对数据进行定量分析[2]。 Northern印迹分析：提取总RNA，并使用针对特定基因的人cDNA探针进行Northern印迹分析，以验证微阵列结果[2]。 细胞内钙离子浓度测定：将细胞与荧光探针FURA-2 AM（1 μM）在37°C下孵育30分钟。洗涤后，将细胞重悬于含或不含钙离子的PBS缓冲液中。使用双激发波长（340 nm和380 nm）和发射波长（480 nm）的荧光分光光度计连续测量荧光变化。胞质钙浓度通过 FURA-2 荧光信号进行校准 [2]。 RAR 转录激活分析：将 COS-7 细胞与 RARα、RARβ 或 RARγ 质粒、视黄酸依赖性报告基因构建体 (DR5-tk-CAT) 和 β-半乳糖苷酶标准化质粒 (pCH110) 共转染。转染 24 小时后，用测试化合物处理细胞 24 小时。测定 CAT 和 β-半乳糖苷酶活性。结果以 CAT 活性诱导倍数表示，并以 β-半乳糖苷酶活性进行标准化 [2]。 |
| 动物实验 |
APL SCID小鼠模型：雌性SCID小鼠于第0天腹腔注射3 × 10⁶个NB4细胞（每组8只小鼠）。治疗于细胞接种后第二天开始，每周5次，持续3周。ST1926溶于Cremophor/乙醇（1:1）溶液中，并用PBS稀释10倍至最终浓度（30、40或50 mg/kg）。ATRA（40 mg/kg）的制备方法相同。化合物以10 mL/kg的体积腹腔注射或灌胃给药。联合治疗时，ST1926（50 mg/kg）和ATRA（40 mg/kg）同时腹腔注射。研究期间监测小鼠体重和死亡率。计算了中位生存时间 (MST) 和延长寿命 (ILS) [2]。
急性早幼粒细胞白血病 (APL) 的重症联合免疫缺陷 (SCID) 小鼠模型：雌性 SCID 小鼠于第 0 天腹腔注射 3 × 10⁶ 个 NB4 细胞（每组 8 只小鼠）。治疗于细胞接种后第二天开始，每周 5 次，持续 3 周。ST1926 溶解于 Cremophor/乙醇 (1:1) 溶液中，并用 PBS 稀释 10 倍至最终浓度 (30、40 或 50 mg/kg)。ATRA (40 mg/kg) 的制备方法类似。化合物以 10 mL/kg 的体积通过腹腔注射或灌胃给药。联合治疗时，ST1926 (50 mg/kg) 和 ATRA (40 mg/kg) 同时腹腔注射。在整个研究过程中监测体重和死亡率。计算了中位生存时间（MST）和延长寿命（ILS）[2]。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在体内SCID小鼠研究中，ST1926治疗（30-50 mg/kg，口服或腹腔注射）导致小鼠体重出现轻微的剂量依赖性下降（最大体重下降6-17%）。未报告其他明显的毒性迹象。该化合物在所测试的剂量和给药途径下具有良好的毒性特征[2]。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
阿达洛定是一种具有促凋亡活性的合成酚羟基类视黄醇。作为一种非典型视黄醇，阿达洛定可诱导细胞凋亡，且该过程独立于视黄醇受体信号通路。
阿达罗汀 (ST1926)是一种新型口服活性视黄醇相关分子 (RRM)，旨在克服原型 RRM CD437 的局限性，CD437 的治疗窗窄且药代动力学性质不佳。ST1926 在体外多种髓系白血病细胞系中表现出比 CD437 更强的促凋亡活性，并在急性早幼粒细胞白血病 (APL) 小鼠模型中显示出显著的抗白血病活性，无论腹腔注射还是口服给药。其作用机制不同于全反式视黄酸 (ATRA) 和其他经典视黄醇，因为它不需要基因表达，并且与 ATRA 具有叠加效应。其凋亡途径中的一个关键早期事件是胞质钙离子浓度迅速升高，这主要是由于线粒体钙离子摄取受到抑制所致。这种钙离子动员对于后续的线粒体通透性转换孔开放、细胞色素c释放、caspase激活和细胞凋亡是必需的。ST1926在体内具有良好的毒性特征，并且在本文发表时正处于临床开发阶段[2]。 |
| 分子式 |
C25H26O3
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|---|---|
| 分子量 |
374.4721
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| 精确质量 |
374.188
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| CAS号 |
496868-77-0
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| PubChem CID |
9864378
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| 外观&性状 |
White to green solid powder
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| LogP |
5.624
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| tPSA |
57.53
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
3
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
28
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| 分子复杂度/Complexity |
574
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
C1C2CC3CC1CC(C2)(C3)C4=C(C=CC(=C4)C5=CC=C(C=C5)/C=C/C(=O)O)O
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| InChi Key |
QAWBIEIZDDIEMW-RXJOCBMKSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H26O3/c26-23-7-6-21(20-4-1-16(2-5-20)3-8-24(27)28)12-22(23)25-13-17-9-18(14-25)11-19(10-17)15-25/h1-8,12,17-19,26H,9-11,13-15H2,(H,27,28)/b8-3+/t17-,18+,19-,25?
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| 化学名 |
(E)-3-(3'-((3r,5r,7r)-adamantan-1-yl)-4'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-4-yl)acrylic acid
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| 别名 |
ST1926 ST 1926 ST-1926
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~25 mg/mL (~66.76 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.68 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.68 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.6704 mL | 13.3522 mL | 26.7044 mL | |
| 5 mM | 0.5341 mL | 2.6704 mL | 5.3409 mL | |
| 10 mM | 0.2670 mL | 1.3352 mL | 2.6704 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
L-R4W2 acetate
TRPM2-IN-1
TRPA1-IN-4
TRPA1 agonist-1
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