AG-14361

别名: AG 14361; AG14361; AG-14361 2-[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-5,6-二氢咪唑并[4,5,1-JK][1,4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮
目录号: V0305 纯度: ≥98%
AG14361 (AG-14361) 是一种新型、有效、选择性的聚 (ADP-核糖) 聚合酶-1 (PARP1) 抑制剂,具有潜在的抗癌活性。
AG-14361 CAS号: 328543-09-5
产品类别: PARP
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
10 mM * 1 mL in DMSO
1mg
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
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纯度: ≥98%

产品描述
AG14361 (AG-14361) 是一种新型、有效、选择性的聚 (ADP-核糖) 聚合酶-1 (PARP1) 抑制剂,具有潜在的抗癌活性。在无细胞测定中,它以 <5 nM 的 Ki 抑制 PARP1。它对多种癌细胞表现出有效的抗增殖活性,并且在体内也具有很高的抗肿瘤功效。
生物活性&实验参考方法
靶点
PARP-1 ( Ki = 0.5 nM )
体外研究 (In Vitro)
体外活性:AG14361 的效力比苯甲酰胺至少强 1000 倍。 AG14361 在透化 SW620 细胞中的 IC50 为 29 nM,在完整 SW620 细胞中为 14 nM。 AG14361与鸡PARP-1催化结构域结合的晶体分析表明,AG14361的三环系统位于由氨基酸残基Trp861、His862、Gly863、Tyr896、Phe897、Ala898、Lys903、Ser904、Tyr907组成的口袋中,和Glu988。 AG14361 与 Ser904 和 Gly863 形成重要的氢键,并与 Glu988 形成水介导的氢键。 AG14361 诱导的生长抑制并非归因于 PARP-1 相关效应,因为在比 GI50 低得多的浓度 (≤1 μM) 下观察到最大的 PARP-1 抑制。 0.4 μM 的 AG14361 不会影响癌细胞基因表达或生长,但它会增加替莫唑胺和托泊替康的抗增殖活性,并抑制 LoVo 细胞中潜在致命性 γ 辐射损伤的恢复达 73%。此外,微阵列分析显示,0.4 μMA AG14361 不会显着改变基因表达。 A549 细胞暴露于 0.4 μM AG14361 17 小时不会改变 6800 个基因的表达。因此,虽然0.4 μM AG14361抑制细胞PARP-1活性超过85%,但它基本上不改变基因表达和细胞增殖,表明这种低浓度AG14361的细胞效应对PARP-1抑制具有特异性。较高的生长抑制浓度的 AG14361 会影响基因表达,但这些影响不太可能与 PARP-1 抑制相关,因为 PARP-/- 和 PARP-1+/+ 细胞中的细胞增殖受到同等影响。 AG14361 迅速吸收到血流中并分布到肿瘤和肝脏,在大脑中检测到的浓度较低。组织与血浆浓度比表明,在两种异种移植模型中,随着时间的推移,AG14361 保留在肿瘤组织中,肿瘤浓度(≥15 μM,持续 2 小时)超过体外抑制 PARP-1 活性所需的浓度。激酶测定:在含有 20 nM PARP-1、500 μM NAD+ 加 [32P]NAD+(每个反应混合物 0.1–0.3 μCi)和活化小牛胸腺 DNA 的反应混合物中测量全长重组人 PARP-1 的活性(10 μg/mL),25℃; 4分钟后加入冰冷的10%(重量/体积)三氯乙酸终止反应。将掺入酸不溶性材料中的反应产物[32P]ADP-核糖沉积到使用Bio-Dot微滤装置的Whatman GF/C玻璃纤维过滤器上,并使用PhosphorImager进行定量。测量 AG14361 在 0–600 nM 时对 PARP-1 活性的抑制,并通过非线性回归分析计算 AG14361 的 Ki。细胞测定:LoVo 和 SW620 结直肠癌细胞和 A549 非小细胞肺癌细胞维持在含有 10% 胎牛血清的 RPMI-1640 培养基中。在 96 孔板中指数生长的 LoVo、A549 和 SW620 细胞中估计细胞生长抑制。细胞单独暴露于 AG14361 (0–20 μM) 或在 400 μM 替莫唑胺存在下。培养 5 天后,用 10% 三氯乙酸固定这些细胞,并用磺胺罗丹明 B 染色。根据计算机生成的曲线计算单独或组合的替莫唑胺、拓扑替康和 AG14361 抑制生长 50% (GI50) 的浓度。在停滞于 G1 期的汇合 LoVo 细胞培养物中测量潜在致命损伤的恢复情况,以模拟肿瘤中抗辐射的静止细胞群。将此类细胞暴露于 8 Gy γ 辐射,然后立即收获并铺板用于集落形成测定,或者在收获和铺板用于集落形成测定之前作为生长停滞的汇合培养物维持 4 小时或 24 小时恢复期。根据指示,在照射前 30 分钟添加 0.4 μM AG14361,并存在于恢复孵育中。
体内研究 (In Vivo)
放射前的 AG14361 治疗显着增加了携带 LoVo 异种移植物的小鼠对放射治疗的敏感性。 AG14361 统计上显着增加了异种移植物中的血流量,因此可能增加对肿瘤异种移植物的药物输送。在体内,无毒剂量的 AG14361 可使由伊立替康、X 射线照射或替莫唑胺诱导的 LoVo 异种移植物生长延迟增加 2 至 3 倍。 AG14361 与替莫唑胺共同给药在统计上显着增加了替莫唑胺对 LoVo 异种移植物的活性,5 mg/kg 的 AG14361 使肿瘤生长延迟从 3 天延长至 9 天,15 mg/kg 的 AG14361 延长至 10 天。 AG14361 和替莫唑胺的组合导致 SW620 异种移植肿瘤完全消退。通过药效学测定检测,腹膜内施用 AG14361 (10 mg/kg) 后至少 4 小时,SW620 异种移植物中的 PARP-1 活性被抑制超过 75%,这与肿瘤中持续存在的 AG14361 浓度一致。
动物实验
CD-1 nude mice with palpable, subcutaneous SW620 or LoVo xenografts are given intraperitoneally AG14361 (at 5 or 15 mg/kg) or normal saline (control animals) once a day for five days (five mice per group). In cases where drugs are combined, AG14361 is injected intraperitoneally once a day for five days.This is done either right before the cytotoxic medication (NSC 362856 at 68 mg/kg or CPT-11 at 2.5 mg/kg) is administered or half an hour before applying 2 Gy of x-irradiation locally to the tumor once a day for five days. The tumor volumes are expressed as median relative tumor volume (RTV), which are calculated using the formula a2 × b/2, where a is the tumor's width and b its length. These volumes are obtained from two-dimensional caliper measurements. In other words, RTV1 represents the tumor volume on day 0 of treatment, and RTV4 represents the tumor volume four times that on day 0 of treatment. The term "tumor growth delay" refers to the difference between the time to RTV4 in mice receiving medication or radiation therapy and that of control mice (vehicle alone).
参考文献

[1]. J Natl Cancer Inst . 2004 Jan 7;96(1):56-67.

[2]. Clin Cancer Res . 2004 Feb 1;10(3):881-9.

[3]. Clin Cancer Res . 2005 Dec 1;11(23):8449-57.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C19H20N4O
分子量
320.39
精确质量
320.16
元素分析
C, 71.23; H, 6.29; N, 17.49; O, 4.99
CAS号
328543-09-5
外观&性状
Solid powder
SMILES
CN(C)CC1=CC=C(C=C1)C2=NC3=CC=CC4=C3N2CCNC4=O
InChi Key
SEKJSSBJKFLZIT-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C19H20N4O/c1-22(2)12-13-6-8-14(9-7-13)18-21-16-5-3-4-15-17(16)23(18)11-10-20-19(15)24/h3-9H,10-12H2,1-2H3,(H,20,24)
化学名
2-[4-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-1,3,10-triazatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-2,4,6,8(13)-tetraen-9-one
别名
AG 14361; AG14361; AG-14361
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外)
DMSO: 10~12 mg/mL (31.2~37.5 mM)
Water: <1 mg/mL
Ethanol: <1 mg/mL
溶解度 (体内)
4% DMSO+ddH2O: 2mg/mL
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 50% PEG300 → 5% Tween-80 → 35% ddH2O;假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄 清 DMSO 储备液加到 500 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入350 μL ddH2O定容至 1 mL);
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 3.1212 mL 15.6060 mL 31.2120 mL
5 mM 0.6242 mL 3.1212 mL 6.2424 mL
10 mM 0.3121 mL 1.5606 mL 3.1212 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
+
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片
  • AG-14361

    Effect of AG14361 on topo I poison-induced growth inhibition and cytotoxicity in PARP-1+/+, PARP-1−/−, and human leukemia cell lines.Clin Cancer Res. 2005 Dec 1;11(23):8449-57.

  • AG-14361

    Effect of AG14361 on camptothecin-stabilized cleavable complex induction and removal.Clin Cancer Res. 2005 Dec 1;11(23):8449-57.

  • AG-14361

    Repair of camptothecin-induced DNA single-strand breaks in K562 cells in the presence or absence of AG14361.K562 cells were exposed to 30 nmol/L camptothecin for 30 minutes followed by repair in drug-free medium (white columns) or medium containing 0.4 μmol/L AG14361 (black columns) for 0, 10, or 20 minutes. DNA strand breaks were measured by alkaline elution. Relative elution was calculated by comparison with DMSO or 0.4 μmol/L AG14361 alone control as appropriate. Columns, mean of three independent experiments; bars, SE.Clin Cancer Res. 2005 Dec 1;11(23):8449-57.

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