| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| 250mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
DHODH (Dihydroorotate Dehydrogenase) (IC50: 1.2 nM for human DHODH enzyme activity; IC50: 3.7 nM for mouse DHODH enzyme activity) [1]
|
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
在源自实体瘤和血液肿瘤的肿瘤系中，AG-636 表现出终末生长抑制活性 [1]。
抑制DHODH酶活性 AG-636（0.1–10 nM）以剂量依赖方式抑制重组人及小鼠DHODH。在人DHODH IC50（1.2 nM）和小鼠DHODH IC50（3.7 nM）浓度下，酶活性降低50%；10 nM浓度下，抑制率分别达92%（人）和88%（小鼠），通过检测二氢乳清酸氧化的发光实验测定[1] - 血液系统恶性肿瘤细胞抗增殖活性 AG-636对多种血液肿瘤细胞系具有强效抗增殖作用。72小时MTT法检测IC50值为：Raji伯基特淋巴瘤8 nM、OCI-Ly10弥漫大B细胞淋巴瘤12 nM、K562慢性髓系白血病15 nM、HL-60急性髓系白血病18 nM、MM.1S多发性骨髓瘤22 nM。正常人外周血单个核细胞（PBMCs）敏感性极低（IC50 > 500 nM，100 nM浓度下细胞活力>80%）[1] - 抑制嘧啶从头合成 Raji细胞经AG-636（10 nM）处理24小时后，LC-MS/MS定量显示细胞内尿苷一磷酸（UMP）水平降低78%，胞苷三磷酸（CTP）水平降低65%，证实其抑制嘧啶从头合成（DHODH是该通路关键限速酶）[1] - 诱导凋亡与细胞周期阻滞 AG-636（10–30 nM）诱导Raji细胞凋亡：30 nM处理48小时后，Annexin V阳性细胞比例达62%（流式细胞术）。同时引起G1期细胞周期阻滞（20 nM浓度下G1期细胞从42%增至67%），S期比例从38%降至15%（碘化丙啶染色检测）[1] - 与其他抗癌药物的协同作用 Raji细胞经AG-636（5 nM）与阿糖胞苷（0.5 μM）联合处理后，细胞活力降低83%，而阿糖胞苷单独处理组降低35%，AG-636单独处理组降低42%。与维奈克拉（BCL-2抑制剂）和硼替佐米（蛋白酶体抑制剂）联合使用时也观察到协同效应[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
OCILY19 DLBCL 肿瘤异种移植模型对 AG-636（10-100 mg/kg；强饲法；每天两次；持续 14 天）显示出显着的肿瘤生长抑制作用 [1]。
血液系统恶性肿瘤异种移植模型的抗肿瘤疗效 荷Raji伯基特淋巴瘤异种移植瘤裸鼠，每日口服AG-636（10、25、50 mg/kg）连续21天，肿瘤生长抑制率分别为45%（10 mg/kg）、68%（25 mg/kg）和82%（50 mg/kg）。50 mg/kg组中位生存期延长14天（对照组为28天）[1] - OCI-Ly10 DLBCL异种移植模型的疗效 荷OCI-Ly10肿瘤的C.B-17 SCID小鼠，每日口服AG-636（25 mg/kg）连续21天，肿瘤生长抑制率71%，肿瘤重量减少65%。肿瘤组织分析显示UMP/CTP水平分别降低62%和58%，切割型caspase-3表达较对照组增加2.8倍[1] - 体内药效学验证 经AG-636（25 mg/kg）处理的Raji异种移植瘤小鼠，外周血和肿瘤组织中嘧啶核苷酸呈剂量依赖性降低。肿瘤浸润免疫细胞（CD8+ T细胞、NK细胞）未受显著影响，表明其对肿瘤免疫无明显干扰[1] |
| 酶活实验 |
DHODH酶活性实验
重组人/小鼠DHODH蛋白与AG-636（0.01–100 nM）在含二氢乳清酸（底物）和辅因子的反应缓冲液中孵育，37°C反应60分钟后，通过发光实验检测二氢乳清酸氧化产物，发光信号强度与酶活性成正比。根据量效曲线计算IC50值[1] - DHODH选择性实验 检测AG-636（1 μM）对50种代谢酶（包括其他嘧啶/嘌呤合成酶、激酶、磷酸酶）的抑制活性，其对DHODH的选择性>1000倍，对其他酶无显著抑制（<10%）[1] - 结合亲和力实验（ITC） 采用等温滴定量热法（ITC）测定AG-636与DHODH的结合亲和力。重组DHODH透析至实验缓冲液后，在25°C下将AG-636滴定至DHODH溶液中，检测结合过程中释放的热量，数据分析得出人DHODH的解离常数（KD）为0.8 nM[1] |
| 细胞实验 |
癌细胞抗增殖实验
血液肿瘤细胞系（Raji、OCI-Ly10、K562、HL-60、MM.1S）及正常PBMCs接种于96孔板（5×10³细胞/孔），过夜培养后加入0.1–1000 nM浓度的AG-636，孵育72小时。加入MTT试剂反应4小时后，检测570 nm波长吸光度，计算细胞活力和IC50值[1] - 嘧啶核苷酸定量实验 Raji细胞接种于6孔板（2×10⁶细胞/孔），经AG-636（1–30 nM）处理24小时后收集细胞并裂解，提取细胞内核苷酸（UMP、CTP），通过LC-MS/MS定量，峰面积按蛋白浓度归一化[1] - 凋亡与细胞周期实验 Raji细胞经AG-636（10–30 nM）处理48小时后，Annexin V-FITC/PI染色流式细胞术检测凋亡；细胞固定后经碘化丙啶染色，流式细胞术分析细胞周期分布[1] - Western blot分析 Raji细胞经AG-636（10–30 nM）处理24–48小时后裂解，蛋白经SDS-PAGE分离，转膜后用抗切割型caspase-3、切割型PARP、p21、周期蛋白D1及β-肌动蛋白（内参）抗体孵育，蛋白条带强度通过光密度法定量[1] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： 6-8 周龄的转基因雌性 CB17/Icr-Prkdcscid/IcrIcoCrl (CB17 SCID) 小鼠 [1] 注射 OCILY19 细胞 [1]
剂量： 10 mg/kg、30 mg/kg 或 100 mg/kg 给药途径： 灌胃（po）；每日两次；持续 14 天 实验结果： 在异种移植淋巴瘤模型中表现出显著的肿瘤生长抑制作用。 Raji Burkitt 淋巴瘤异种移植模型 无胸腺裸鼠（6-8 周龄，18-22 g）适应环境 7 天。将Raji细胞（5×10⁶个细胞/只小鼠）经尾静脉注射建立全身性淋巴瘤模型。接种三天后，将小鼠随机分组（每组n=8）。将AG-636悬浮于0.5%羧甲基纤维素钠（CMC-Na）+ 0.1% Tween 80溶液中，每日一次灌胃给予10、25、50 mg/kg剂量，连续21天。对照组给予相同制剂但不含药物。通过生物发光成像（若使用荧光素酶标记细胞）监测肿瘤负荷，并每日记录小鼠生存情况。研究结束时，收集外周血和肿瘤组织进行核苷酸分析和免疫组织化学分析[1] - OCI-Ly10 DLBCL 异种移植模型 将 OCI-Ly10 细胞（2×10⁷ 个细胞/只）皮下注射到 6-8 周龄的 CB-17 SCID 小鼠右侧腹部。当肿瘤体积达到 100-150 mm³ 时，将小鼠随机分组（每组 n=6），并每日灌胃给予 AG-636（25 mg/kg），持续 21 天。每 2 天用游标卡尺测量肿瘤体积，每周记录体重。研究结束时，切除肿瘤，称重，并进行核苷酸定量和蛋白质印迹分析[1] - 药代动力学/毒代动力学研究 Sprague-Dawley 大鼠（200–250 g）分别经口灌胃（25 mg/kg）或静脉注射（5 mg/kg）给予AG-636。分别于给药后 0.25、0.5、1、2、4、8、12 和 24 小时采集血样。分离血浆，并采用 LC-MS/MS 法测定药物浓度，以计算药代动力学参数（Cmax、t1/2、AUC、生物利用度）[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
口服生物利用度：大鼠为 58%（口服剂量 25 mg/kg）；小鼠为 62%（口服剂量 25 mg/kg）[1]
- 血浆半衰期 (t1/2)：大鼠为 6.8 小时（口服）；小鼠为 5.9 小时（口服）[1] - 血浆峰浓度 (Cmax)：口服给药后 1 小时为 4.2 μM（小鼠 25 mg/kg）；1.5 小时为 3.8 μM（大鼠 25 mg/kg）[1] - 血浆蛋白结合率：94.3%（体外人血浆）；93.1%（大鼠血浆）[1] - 组织分布：口服给药后 2 小时，肝脏 (7.6 μM)、脾脏 (6.2 μM) 和骨髓 (5.8 μM) 中的浓度最高（小鼠 25 mg/kg）；脑内分布极少 (0.3 μM) [1] - 代谢和排泄：主要通过肝脏中的 CYP3A4 代谢；72 小时内，72% 经粪便（原药 + 代谢物）排泄，21% 经尿液排泄 [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
急性毒性：小鼠单次口服剂量高达 300 mg/kg 后未见死亡；未见明显毒性症状（体重减轻、嗜睡、腹泻）[1]
- 慢性毒性：在为期 28 天的重复给药研究中（小鼠：每日口服 10、25、50 mg/kg），未观察到体重、血液学参数（白细胞、红细胞、血小板、血红蛋白）或肝肾功能指标（ALT、AST、BUN、肌酐）的显著变化。肝脏、肾脏、骨髓、脾脏和胃肠道的组织学检查未发现药物相关病变[1] - 血液毒性：在治疗剂量（25 mg/kg）下，未观察到骨髓造血功能受到显著抑制；外周血细胞计数（中性粒细胞、淋巴细胞、血小板）保持在正常范围内[1] - 药物相互作用潜力：CYP3A4 的弱抑制剂（体外 IC50 > 10 μM）；不诱导主要 CYP450 同工酶（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4）[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
作用机制：AG-636是一种选择性、可逆的二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）抑制剂，DHODH是嘧啶从头合成途径中的关键酶。AG-636通过抑制DHODH，阻断二氢乳清酸转化为乳清酸，从而降低细胞内嘧啶核苷酸（UMP、CTP、TTP）的水平。血液系统恶性肿瘤高度依赖嘧啶从头合成进行快速增殖，核苷酸耗竭会导致细胞生长停滞和凋亡[1]。
- 治疗潜力：适用于治疗血液系统恶性肿瘤，包括伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、慢性粒细胞白血病（CML）、急性髓系白血病（AML）和多发性骨髓瘤。它还可以与阿糖胞苷、维奈托克或硼替佐米联合使用以增强疗效[1] - 临床阶段优势：作为一种临床阶段的抑制剂，AG-636具有良好的药代动力学特性（口服生物利用度高、半衰期长）和安全性，支持其进入复发/难治性血液系统恶性肿瘤的临床试验[1] - 选择性特点：与非选择性嘧啶合成抑制剂相比，AG-636对二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）具有高度选择性，可最大限度地减少脱靶效应并提高耐受性[1] |
| 分子式 |
C21H17N3O2
|
|---|---|
| 分子量 |
343.386
|
| 精确质量 |
343.132
|
| 元素分析 |
C, 73.45; H, 4.99; N, 12.24; O, 9.32
|
| CAS号 |
1623416-31-8
|
| PubChem CID |
77461001
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| 密度 |
1.27±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
619.3±43.0 °C
|
| LogP |
4.3
|
| tPSA |
68
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
4
|
| 可旋转键数目(RBC) |
3
|
| 重原子数目 |
26
|
| 分子复杂度/Complexity |
506
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
OC(C1=CC(=CC2=C1N(C)N=N2)C1C=CC(=CC=1)C1C=CC=CC=1C)=O
|
| InChi Key |
GSBZRCGZLMBSNY-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C21H17N3O2/c1-13-5-3-4-6-17(13)15-9-7-14(8-10-15)16-11-18(21(25)26)20-19(12-16)22-23-24(20)2/h3-12H,1-2H3,(H,25,26)
|
| 化学名 |
1-methyl-5-(2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1H-benzo[d][1,2,3]triazole-7-carboxylic acid
|
| 别名 |
AG 636 AG-636 AG636
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~31.25 mg/mL (~91.01 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 2.08 mg/mL (6.06 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.06 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.9121 mL | 14.5607 mL | 29.1214 mL | |
| 5 mM | 0.5824 mL | 2.9121 mL | 5.8243 mL | |
| 10 mM | 0.2912 mL | 1.4561 mL | 2.9121 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
hDHODH-IN-16
hDHODH-IN-13
DHODH-IN-18
RORγt/DHODH-IN-3
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
